中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

新藥開發(fā)以普通口服固體制劑居多，制劑經(jīng)過胃腸道吸收進(jìn)入體循環(huán)，早期制劑以獲得足夠的體內(nèi)暴露為目標(biāo)，以便研究新的化合物分子在體內(nèi)的藥理學(xué)，藥代動力學(xué)和毒理學(xué)情況。根據(jù)這幾年從事新藥開發(fā)的狀況來看，制劑人員更多是被動接受新藥藥物分子結(jié)構(gòu)以及確定的固態(tài)開發(fā)形式，在前期藥物發(fā)現(xiàn)階段，參與的深度還是較低的，當(dāng)然每個(gè)公司的開發(fā)策略與模式是不同，而且其中還涉及項(xiàng)目的保密。但是，萬變不離其宗，拿到一個(gè)新的化合物，還是要從性質(zhì)入手，包括其結(jié)構(gòu)特征，理化性質(zhì)，生物學(xué)性質(zhì)以及PK，毒性等。在新藥開發(fā)早期，API的可及性往往限制研發(fā)的推進(jìn)，如何在化合物眾多理化性質(zhì)中把握關(guān)鍵性質(zhì)，抓住主要矛盾，將是我們制劑開發(fā)人員需要思考的問題。

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）的橫空出世，似乎給了我們指引關(guān)于新藥早期開發(fā)需要格外關(guān)注的藥物性質(zhì)-溶解度和滲透性，其背后的關(guān)鍵性質(zhì)不僅是獲得體內(nèi)生物等效性研究豁免的有用工具，還是FDA建議的新藥發(fā)現(xiàn)和早期開發(fā)決策的有用工具。當(dāng)然，除了BCS所要關(guān)注的藥物性質(zhì)之外，化合物的穩(wěn)定性在藥品開發(fā)中也是需要足夠關(guān)注。預(yù)計(jì)通過幾篇小的文章，給大家介紹一下，新藥早期開發(fā)中需要關(guān)注的關(guān)鍵的藥物性質(zhì)，包括溶解度，滲透性以及穩(wěn)定性。本文主要介紹一下有關(guān)藥物溶解度的相關(guān)信息。

對于溶解度的認(rèn)識確實(shí)是不斷的發(fā)展與深入，而且不同的書籍與著作可能采用不同的觀點(diǎn)與方向去講訴有關(guān)溶解度的故事，隨著學(xué)習(xí)的加深，確實(shí)也獲益匪淺，一定程度上，避免了一直被領(lǐng)導(dǎo)支配的恐怖，他可能上嘴唇碰著下嘴唇，下面的人就要跑斷腿。說的有點(diǎn)夸張，確實(shí)也看到有的同事反復(fù)去執(zhí)行領(lǐng)導(dǎo)的要求，也做了很多次平衡溶解度。對于固體制劑開發(fā)怎么重視都不為過，但是，是否需要反復(fù)去確認(rèn)呢？

以下幾個(gè)問題供大家思考：

是否可以通過其他的性質(zhì)間接去證明溶解度未發(fā)生變化？

多晶型影響溶解度嗎？

粒徑及粒度分布改變了是否需要重新研究平衡溶解度？

非pH依賴的藥物分子如何設(shè)計(jì)各介質(zhì)條件？

怎么確定平衡溶解度達(dá)到平衡，還是所有化合物24h即可？

以上問題或許無法在本文找到答案，可以看看本人歷史上的小文，或者借助工具書，去探索究竟。下面我將開始正式開始本文的進(jìn)程（以下提高的溶解度概念皆指平衡溶解度，除非特別說明）。

基本概念：溶解系指一種或一種以上物質(zhì)以分子或離子狀態(tài)分散在另一種物質(zhì)中形成均勻分散體系的過程，溶液中任意部分都具有完全一致的性質(zhì)。在溶解的物質(zhì)(即溶質(zhì))分子與分散介質(zhì)(即溶劑)分子產(chǎn)生相互作用時(shí)，如果不同種分子間的相互作用力大于同種分子間作用力，則溶質(zhì)分子從溶質(zhì)上脫離，繼而發(fā)生擴(kuò)散，最終在溶劑中達(dá)到平衡狀態(tài)，即溶質(zhì)的溶解速度與其結(jié)晶速度相等。所以也可以說，物質(zhì)的溶解是溶質(zhì)和溶劑的分子或離子相互作用的過程，這種相互作用力主要是范德華力、氫鍵力和偶極力。

以上說法，其實(shí)很多書和我以前寫的小文都提到過，下面的圖1不少文章也有，再次去介紹關(guān)于平衡溶解度的概念，其實(shí)還是想重申平衡的含義：溶質(zhì)脫離晶體結(jié)構(gòu)中的溶解速率與溶劑中溶質(zhì)的析出達(dá)到了動態(tài)的平衡。這樣就要求我們，一來我們做平衡溶解度試驗(yàn)的時(shí)候需要根據(jù)化合物的大概溶解度情況（預(yù)實(shí)驗(yàn)或者計(jì)算的方式），抑或著加入大量API于介質(zhì)中（新藥早期開始對于溶解度比較好的化合物還是需要不少量的），保證平衡時(shí)溶質(zhì)仍存在未溶解的部分。二來對于什么時(shí)間達(dá)到平衡，不同的化合物且相同的化合物不同的介質(zhì)環(huán)境應(yīng)該都是有所差異。有的化合物24h，48h甚至72h。如何證明24h達(dá)到平衡，起碼你需要再檢測24h以后的一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，證明后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)與24h溶解度無明顯差異。至于如何說明這個(gè)無明顯差異，這個(gè)尺度如何把控，暫未發(fā)現(xiàn)報(bào)道。三來平衡是溶液所具有的濃度為該化合物的飽和溶解度。無論化合物成鹽，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形或者亞穩(wěn)定性態(tài)，其平衡溶解度應(yīng)該都是一致的。

有必須說明一下，不同固態(tài)形式可能可以提高溶解度，但是也是有條件要求的。比如化合物成鹽提高溶出速率，形成過飽和溶液，看似溶解度提高了，可是如果在特定pH介質(zhì)且緩沖能力足夠強(qiáng)，就可以消除成鹽反離子的作用，化合物無論成鹽，還是游離堿，游離酸，溶解度是相同的；對于化合物無定形來說，看似也是提高了溶解度，無定形固體分散體以極小的粒度，小到可以達(dá)到分子級別，而且無定形的API需要親水性載體來穩(wěn)定，這樣也提高ASD的潤濕性，而且無定形本身就是打破了溶解所需要的晶格的限制，破除了高熔點(diǎn)固態(tài)化合物溶解的限速步驟，這樣提高最終制備的ASD中藥物的溶解度似乎板上釘釘。但是，首先需要明確一定，ASD其實(shí)是不具有平衡溶解度，因?yàn)闊o定形態(tài)固有的結(jié)晶趨勢，因此實(shí)際測量的溶解度可能無法達(dá)到最大可達(dá)到的無定形平衡溶解度。為了確定無定形態(tài)到底能提高把API的溶解度提高到了多少，可以通過理論公式去計(jì)算。

ASD開發(fā)化合物的溶解度理論上增強(qiáng)可以是幾個(gè)數(shù)量級，大多數(shù)藥物溶解度可以提高2-20倍，對于極高熔點(diǎn)的，甚至可以提高50倍。然而，當(dāng)將幾種無定形藥物的預(yù)測溶解度值與文獻(xiàn)中的實(shí)驗(yàn)報(bào)告值進(jìn)行比較時(shí)，通常存在較差的相關(guān)性。這種不一致部分歸因于無定形態(tài)物質(zhì)快速結(jié)晶成亞穩(wěn)定性態(tài)，接著又會由亞穩(wěn)態(tài)向穩(wěn)定態(tài)轉(zhuǎn)變，最終溶液濃度和穩(wěn)定型晶型的平衡溶解度一致。通過上面的解釋，這樣我們就可以理解，物理藥劑學(xué)上對于溶解度的定義：藥物在溶劑中的熱力學(xué)溶解度是指一定溫度和壓力的平衡條件下，在一定體積的溶液中所含有的最穩(wěn)定晶型藥物的最大值。熱力學(xué)溶解度一般指平衡溶解度。

圖1.溶質(zhì)藥物分子從固體顆粒中置換出來并進(jìn)入溶液需要三個(gè)基本步驟。第一步：從晶格中去除單個(gè)溶質(zhì)分子；在此步驟中需要能量來克服固態(tài)中的溶質(zhì)-溶質(zhì)相互作用。第2步：在溶劑中形成空隙以容納溶質(zhì)分子。盡管此步驟也需要能量，但它可能比步驟1所需的能量低得多。步驟3：溶質(zhì)分子插入溶劑中，形成溶質(zhì)-溶劑相互作用。簡單地說，如果溶質(zhì)-溶劑相互作用（即第3步）釋放的能量大于第1步和第2步所需的能量，則對于溶解度是有利的。

溶解度的限速步驟：由圖1可知，藥物溶解度有兩個(gè)主要決定因素：1）克服溶質(zhì)固態(tài)分子間力強(qiáng)度所需的能量和2）能量溶液中溶質(zhì)和溶劑分子相互作用產(chǎn)生的（溶劑化）。

根據(jù)一般溶解度方程(GSE)，可以估算藥物在水中的固有溶解度(S0)：

MP為熔點(diǎn)(℃)，Kow為油水分配系數(shù)。其實(shí)，這個(gè)方程，也介紹不少次了，該方程很好的契合了圖1中所描述的一個(gè)晶體藥物的溶解過程，提取了兩個(gè)重要的可能限制溶解度的參數(shù)，即晶型藥物的熔點(diǎn)和logP。當(dāng)然，同一化合物不同的晶型之間熔點(diǎn)是不同，其可以表征固態(tài)形式的差異，是反映化合物固態(tài)形式的固有屬性的一個(gè)參數(shù)。LogP反應(yīng)化合物親脂性的參數(shù)，更加強(qiáng)調(diào)分子結(jié)構(gòu)的特性，與固態(tài)形式無關(guān)，即同一分子LogP是相同的。這樣也很好解釋上述提出的一個(gè)問題：多晶型影響溶解度嗎？

多晶型之間熔點(diǎn)的差異，LogP一致，帶入上述公式，是不是表明其溶解度發(fā)生變化了。那么問題來了，合成可能合成很多批次的原料，晶型不變，還需要反復(fù)去驗(yàn)證溶解度是否發(fā)生變化嗎？

其實(shí)，從上面的計(jì)算公式，我們還可以推出新的結(jié)論。當(dāng)溶解度數(shù)值發(fā)生1個(gè)對數(shù)單位變化，LogP也會相應(yīng)的變化一個(gè)對數(shù)單位。而熔點(diǎn)需要變化100℃的情況下，溶解度才發(fā)生1個(gè)對數(shù)單位變化，可見LogP對于溶解度的影響可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于熔點(diǎn)。這樣也解釋了一般認(rèn)為200多℃為高熔點(diǎn)，但是仍有化合物溶解度可以達(dá)到200μg/ml以上的溶解度；而熔點(diǎn)100多℃，仍舊可能是難溶性藥物。

最后還要補(bǔ)充一點(diǎn)的是，有的文獻(xiàn)/書籍中說化合物的溶解度是其化合物的固有屬性，固有屬性可以理解為在條件一定下，其溶解度應(yīng)該是確定不變的?？墒牵械馁Y料又說，化合物溶解度并沒有單一的數(shù)值。一開始感覺這兩份資料，是不是有點(diǎn)矛盾。其實(shí)，在藥典里面，很少去報(bào)道該化合物具體的溶解度數(shù)值，因?yàn)榛衔锏娜芙舛鹊臄?shù)值的測定具有不確定性，影響因素太多了，包括化合物分子結(jié)構(gòu)本身的屬性，固態(tài)形式，固態(tài)形式純凈程度，配制的介質(zhì)，試驗(yàn)操作（離心VS過濾膜，離心多久，會不會因?yàn)殡x心過程溫度變化結(jié)晶析出）等等。從理論上說，控制這些變量，理論上在一定條件下，溶解度是確定的?？墒窃谡鎸?shí)的世界，平衡溶解度的數(shù)值又很難去統(tǒng)一。當(dāng)然，即使有些條件無法全部統(tǒng)一可能造成結(jié)果有偏差，但不可能具有質(zhì)的變異，除非你的試驗(yàn)出現(xiàn)了重大的失誤，設(shè)計(jì)具有問題。

小結(jié)：新藥的開發(fā)，項(xiàng)目是無比的急切地，可能在實(shí)際研發(fā)中多次變更整個(gè)IND申報(bào)的試驗(yàn)計(jì)劃，輪到制劑這邊往往，計(jì)劃可以推遲，但是計(jì)劃的終點(diǎn)依舊不變。如何在所剩不多的時(shí)間中，掌握主動權(quán)，即使痛，還要快樂著(強(qiáng)顏歡笑)，那就需要我們不斷地武裝自己，在平時(shí)夯實(shí)基本功，提高對制劑開發(fā)中的相關(guān)知識掌握的深度，形成自我的知識體系。

最后絮叨一句。以上除了一些書本和文獻(xiàn)中的內(nèi)容，還加入了不少的個(gè)人的理解與感悟，如有不妥，還請及時(shí)反饋，以免給予大家以誤導(dǎo)！

參考文獻(xiàn)：

1.Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development

2.Martin物理藥劑學(xué)與藥學(xué)。（書籍）

3. Amorphous solid dispersions: Utilization and challenges in preclinical drug development within AstraZeneca

4. Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions （書籍）