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醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)于直接或間接接觸人體的醫(yī)療器械來(lái)說(shuō)非常重要，且貫穿于產(chǎn)品全生命周期。面對(duì)新材料、新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，生物學(xué)評(píng)價(jià)理念、方法和工具也在不斷更新 [1]。

作為醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的重要組成部分之一，材料化學(xué)表征-毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估一般適用于評(píng)價(jià)系統(tǒng)性的毒性終點(diǎn)，如全身毒性、遺傳毒性、生殖/發(fā)育毒性、致癌性。通過(guò)毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)上述生物學(xué)終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而豁免不必要的動(dòng)物試驗(yàn)，優(yōu)化生物相容性測(cè)試方案；當(dāng)生物學(xué)試驗(yàn)的不確定度很高時(shí)，也可以考慮采用材料表征-毒理學(xué)評(píng)估的方式作為補(bǔ)充[1]，結(jié)合體內(nèi)測(cè)試的數(shù)據(jù)，更好的整體評(píng)估材料生物相容性，最終達(dá)到器械產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)的目的。

醫(yī)療器械的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要遵循ISO 10993-17或GB/T 16886.17 [2] [3]，通過(guò)比較患者在使用器械過(guò)程中直接或間接暴露于可浸提物（或可瀝濾物）的量及其相應(yīng)的允許限量，以評(píng)估這些化學(xué)物質(zhì)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)行ISO 10993-17: 2002版本中主要描述了醫(yī)療器械可瀝濾物的人體允許限量的確定方法[2]，其最新修訂版（草案）則從整體框架上對(duì)醫(yī)療器械中可浸提物（或可瀝濾物）的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行了闡述，主要包括如下四個(gè)部分：化學(xué)組分毒理學(xué)信息綜述、可耐受接觸水平（TCL）或可耐受攝入量（TI）推導(dǎo)、暴露評(píng)估以及風(fēng)險(xiǎn)判定 [4]。

NO.1 化學(xué)組分毒理學(xué)信息綜述

通過(guò)開(kāi)展醫(yī)療器械的化學(xué)表征分析，以識(shí)別患者人體可能接觸的化學(xué)物質(zhì)。應(yīng)用TSL（即特定時(shí)間段內(nèi)，已識(shí)別化學(xué)物質(zhì)不會(huì)對(duì)健康造成明顯損害的累積暴露劑量）確定已識(shí)別化學(xué)物質(zhì)的總量（TQ）是否過(guò)低而不會(huì)引起全身毒性、遺傳毒性、致癌性、生殖/發(fā)育毒性。若TQ高于TSL，評(píng)估其可獲得的毒理學(xué)信息（如體外或體內(nèi)毒性研究，以及人體流行病學(xué)研究/臨床試驗(yàn)/病例報(bào)告等），必要時(shí)采用交叉參考（Read-across）結(jié)構(gòu)類(lèi)似物或通過(guò)計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測(cè)（In silico）方法獲取足夠的毒性信息數(shù)據(jù)以評(píng)估其安全性。

需要注意的是，當(dāng)化學(xué)物質(zhì)為關(guān)注隊(duì)列（CoC）物質(zhì)、毒性效應(yīng)為刺激性、化學(xué)物質(zhì)鑒定不充分、以及應(yīng)用于新生兒（包括早產(chǎn)兒或< 16周齡的嬰兒）的持久接觸器械的情形并不適于應(yīng)用TSL值。

NO.2 TCL/TI推導(dǎo)

對(duì)于器械中存在安全性風(fēng)險(xiǎn)的化學(xué)物質(zhì)，基于器械預(yù)期臨床用途和相關(guān)物質(zhì)的毒性信息，選擇數(shù)據(jù)質(zhì)量較高的、保守的或臨床相關(guān)的、敏感的毒性數(shù)據(jù)（如無(wú)刺激作用水平（NIL）和最小刺激作用水平（MIL）、無(wú)可觀察到不良反應(yīng)水平（NOAEL）或最低可觀察不良反應(yīng)水平（LOAEL）等）作為POD（Point of Departure）并應(yīng)用相應(yīng)的修正因子MF（MF= UF1 × UF2 × UF3，不確定因子UF一般包括物種間和種內(nèi)差異以及其他因素的不確定性）推導(dǎo)該物質(zhì)的TCL或TI，可包括短期和長(zhǎng)期暴露的TI值。必要時(shí)采用交叉參考結(jié)構(gòu)類(lèi)似物或應(yīng)用較保守的毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）評(píng)估其毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。

NO.3 暴露評(píng)估

根據(jù)化學(xué)表征測(cè)試中得到的TQ或模擬浸提動(dòng)態(tài)釋放過(guò)程中的單日最高量（HQ），基于最低接觸天數(shù)或動(dòng)態(tài)釋放過(guò)程時(shí)間段，以評(píng)估各個(gè)接觸時(shí)間段的最大預(yù)計(jì)暴露量（EEDmax）。暴露評(píng)估時(shí)需考慮敏感人群、器械使用數(shù)量和接觸時(shí)長(zhǎng)等因素，同時(shí)采用較嚴(yán)苛的暴露假設(shè)。

NO.4 風(fēng)險(xiǎn)判定

為了評(píng)價(jià)潛在健康風(fēng)險(xiǎn)，將不同暴露期限TI或TCL除以各個(gè)接觸時(shí)間段的EEDmax，即可得相應(yīng)的安全范圍（MOS）。MOS可作為健康風(fēng)險(xiǎn)或危害可能性的衡量指標(biāo)。當(dāng)MOS遠(yuǎn)大于1時(shí)，通常認(rèn)為物質(zhì)的安全性風(fēng)險(xiǎn)可接受；當(dāng)MOS小于1，認(rèn)為引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。

風(fēng)險(xiǎn)判定時(shí)，還需考慮暴露評(píng)估假設(shè)、毒性類(lèi)型及毒性效力或嚴(yán)重程度、器械臨床應(yīng)用等因素綜合評(píng)估，必要時(shí)須結(jié)合優(yōu)化暴露量評(píng)估、追加生物學(xué)測(cè)試或風(fēng)險(xiǎn)控制等評(píng)價(jià)策略，更加全面合理地評(píng)估了醫(yī)療器械中的可浸提物/可瀝濾物在預(yù)期臨床使用過(guò)程中的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]中國(guó)器審, "關(guān)于醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)現(xiàn)狀、進(jìn)展與趨勢(shì)的思考," 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心, 2022.

[2]ISO 10993-17, "Biological evaluation of medical devices– Part 17:   Establishment of allowable limits for leachable substances,"   International Standards Organization, Geneva, 2002.

[3]GB/T  16886.17, "醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第17部分：可瀝濾物允許限量的建立," 中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn), 2005.

[4]ISO/DIS  10993-17, "Biological evaluation of medical devices — Part 17:   Toxicological risk assessment of medical device constituents,"   International Standards Organization, 2022.