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一、醫(yī)療器械臨床試驗的主要內(nèi)容

醫(yī)療器械臨床試驗的目的是評價受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。由于臨床試驗通常是根據(jù)研究的目的，通過樣本來研究器械對疾病及其預(yù)后等方面的作用，而一個好的醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)能夠提供最客觀的安全性和有效性評價。因此，醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計必須應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)原理對試驗相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排，并最大限度地控制試驗誤差，提高試驗質(zhì)量，并對試驗結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析，在保證試驗結(jié)果科學(xué)、準(zhǔn)確、可信的同時，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟(jì)。因此，生物統(tǒng)計學(xué)在醫(yī)療器械臨床試驗的全過程中有著不可缺少的重要作用，只有當(dāng)研究結(jié)果既具有臨床意義，又具有統(tǒng)計學(xué)意義時，該器械才能獲得批準(zhǔn)。

二、試驗設(shè)計類型

特別強(qiáng)調(diào)的一點是,由某個研究者造成的背離研究方案將對試驗的分析產(chǎn)生巨大的問題。申辦者應(yīng)保證研究者遵從研究方案。有跡象表明，在試驗過程中不愿遵從方案的研究者，不論何種原因都不能參與臨床試驗。醫(yī)療器械臨床試驗的設(shè)計分為四種類型：平行組設(shè)計，交叉設(shè)計，析因設(shè)計和目標(biāo)值法的單組設(shè)計。

1.平行組設(shè)計

平行組設(shè)計也就是人們常說的頭對頭設(shè)計，即試驗組和對照組同時開始、同時結(jié)束，是所有試驗設(shè)計中最簡單、也是最常見的—種試驗設(shè)計類型。平行組設(shè)計中，各組受試者在試驗中處于相同的條件,唯一的不同點是各組所使用的器械不同，如有的是試驗器械，有的是對照器械，最后根據(jù)試驗結(jié)果作出統(tǒng)計分析。通常，根據(jù)試驗方案的需要,可為試驗組設(shè)置一個或多個對照組，試驗器械也可按照若干種治療強(qiáng)度設(shè)組。對照器械的選擇應(yīng)符合試驗方案的要求。下面通過案例分析來了解一下平行組設(shè)計：

【例2-1】假設(shè)某臨床試驗采用多中心、單盲、隨機(jī)對照方法，驗證西羅莫司(雷帕霉素)可降解涂層鈷鉻合金冠脈藥物洗脫支架系統(tǒng)的有效性和安全性，對照組為已上市的其他品牌西羅莫司(非降解涂層)藥物洗脫支架。按照入選和排除標(biāo)準(zhǔn)選取合適患者參加本次驗證，對所有入選患者在270d（土30d）時進(jìn)行造影隨訪，以標(biāo)準(zhǔn)的定量冠狀動脈造影(QCA)評測獲得的支架內(nèi)晚期管腔丟失水平作為主要療效指標(biāo)，以評價試驗產(chǎn)品的有效性，同時將隨訪過程中的主要心臟不良事件(MACE)作為安全性指標(biāo)進(jìn)行評價。

【例2-1分析】本研究是一個平行組設(shè)計的試驗，通過隨機(jī)化的方式進(jìn)行分組，試驗器械為某一“西羅莫司可降解涂層鈷鉻合金冠脈藥物洗脫支架系統(tǒng)”，對照器械則是“西羅莫司《非降解涂層)藥物洗脫支架”，其考慮為：對于藥物洗脫支架，平臺、涂層和藥物是核心要素，在該研究開展時尚無可降解涂層產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，故選擇的對照組為非降解涂層，但金屬平臺和藥物均與待驗證的試驗支架相同(即所謂的同類產(chǎn)品)。主要終點主要根據(jù) CFDA 發(fā)布的指導(dǎo)原則，通過定量冠狀動脈造影(QCA)獲得替代終點結(jié)果，并最終對產(chǎn)品的安全有效性進(jìn)行評價。

2.交叉設(shè)計

交叉設(shè)計是按事先設(shè)計好的試驗次序，在各個時期對受試者逐一實施各種處理，以比較各處理組間的差異。交叉設(shè)計是將自身比較和組間比較設(shè)計思路綜合應(yīng)用的一種設(shè)計方法，可以很好地控制個體間的差異，同時減少受試者人數(shù)。然而,實施交叉設(shè)計比實施平行設(shè)計更復(fù)雜，因此需要更密切的試驗監(jiān)查。每個試驗階段的治療對后一階段的延滯作用稱為延滯效應(yīng)。采用交叉設(shè)計時應(yīng)避免延滯效應(yīng)，即在每個試驗階段后需安排足夠長的洗脫期或有效的洗脫手段，以消除第一階段試驗所產(chǎn)生的延滯效應(yīng)。

最簡單的是二階段交叉設(shè)計（2*2交叉設(shè)計），對每個受試者安排2個試驗階段，分別接受2種器械治療,而每一受試者在第一階段接受何種器械是隨機(jī)確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一種試驗用器械。因此，對于2*2交叉設(shè)計，每個受試者均需經(jīng)歷如下幾個試驗過程，即準(zhǔn)備階段、第一試驗階段、洗脫期和第二試驗階段。在兩個試驗階段分別觀察兩種試驗用器械的療效和安全性。下面通過案例分析來了解一下2*2交叉設(shè)計：

【例2-2】假設(shè)有A，B兩種閃爍液分別測定血漿中的3H-cGMP水平（A為試驗產(chǎn)品、B

為對照)。第一階段1，3，4，7，9號受試者用A液測定，2，5，6，8，10號用B液測定；第二階段1，3，4，7，9號用B液測定，2，5，6，8，10號用A液測定。試比較A，B兩種閃爍液測定結(jié)果之間的差別有無統(tǒng)計學(xué)意義（表2-1）。   

【例2-2分析】本例中的一個試驗因素(干預(yù)方法)是“閃爍液”，有A，B兩個水平；兩個區(qū)組因素分別是測定順序和受試者號；觀測的定量指標(biāo)為“血漿中的3H-CGMP”。在研究過程中，是對從受試對象獲得的樣本進(jìn)行直接檢測、故延遲效應(yīng)的影響相對較小。由于兩種處理在同一對受試對象之間施加的順序是交叉進(jìn)行的。故為二階段交叉設(shè)計（2*2交叉設(shè)計）。

3.析因設(shè)計

可應(yīng)用于醫(yī)療器械臨床試驗的第三種設(shè)計是析因設(shè)計。當(dāng)一個醫(yī)療器械一個治療(如藥物治療)相比較時，經(jīng)常使用這種方法。這種研究設(shè)計可回答如下問題：是否器械獨自起作用？或是否器械與藥物治療相互影響，聯(lián)合產(chǎn)生更強(qiáng)的作用？本設(shè)計的不足之處是實施起來更復(fù)雜，因此申辦者必須保證研究者嚴(yán)格按照研究方案實施臨床試驗。

析因設(shè)計也許需要更大的樣本量，但是由于這種設(shè)計類型基本上是兩個臨床試驗合并成一個，因此效率更高。但是，如果試驗的樣本量是基于檢驗主效應(yīng)計算的，則估計器械與藥物的交互作用時會使檢驗效能降低。下面通過案例分析來了解一下析因設(shè)計：

【例2-3】某臨床試驗預(yù)研究人工水球、及某中成藥對于肥胖患者的治療效果，在器械比較中試驗組使用新的人工水球(A)，對照組使用常規(guī)人工水球(B)；同時對藥物進(jìn)行的比較則為試驗組是被試中藥、對照組為安慰劑，希望觀察到器械和藥物分別的作用，并考察試驗因素間(不同人工水球與不同藥物)可能存在的交互作用，故選擇析因設(shè)計，資料如表2-2

【例2-3分析】本研究除了考察兩種人工水球?qū)p肥患者療效的差別，同時還檢驗中成藥的使用是否對于減肥效果有影響的，受試者相當(dāng)于被隨機(jī)分配到4種可能的分組之一，除比較人工水球和中成藥效果外、還可考察兩者的交互作用，因此該臨床試驗設(shè)計可以認(rèn)為是析因設(shè)計。

4.目標(biāo)值法的單組設(shè)計

對于某些器械，如果存在本研究領(lǐng)域臨床認(rèn)可的、國內(nèi)/國外公認(rèn)的療效/安全性評價標(biāo)準(zhǔn)（如FDA/SFDA指導(dǎo)原則、ISO標(biāo)準(zhǔn)、國標(biāo)或部標(biāo)等規(guī)范或指南），其中明確指出了該器械的主要療效/安全性評價指標(biāo)及其評價標(biāo)準(zhǔn)，那么可以以此評價標(biāo)準(zhǔn)為目標(biāo)值計算臨床試驗樣本量，并進(jìn)行符合該目標(biāo)值的單組試驗。試驗結(jié)果的評價，同樣應(yīng)采用主要療效評價指標(biāo)的95％可信區(qū)間。這種與目標(biāo)值進(jìn)行比較的單組試驗，稱作OPC（optimal performance criteria）研究。

原則上，不建議采用單組試驗的設(shè)計方式，因為目標(biāo)值對照屬于外部對照的特殊形式，故該設(shè)計方式存在外部對照試驗的所有缺陷，當(dāng)前的目標(biāo)人群(所設(shè)定入排標(biāo)準(zhǔn)對應(yīng)的)，可能與目標(biāo)值制定時的基礎(chǔ)人群存在差異、治療的技術(shù)與評價方式亦可能存在區(qū)別，故導(dǎo)致可比性及結(jié)論的可靠性降低。而且，目標(biāo)值設(shè)計的前提應(yīng)該為所驗證器械屬于低風(fēng)險且成熟的產(chǎn)品，此時方能通過已經(jīng)發(fā)表和累計的大量臨床證據(jù)中提取并制定出合理的目標(biāo)值。對全新產(chǎn)品，以“無同類產(chǎn)品”作為使用單組試驗設(shè)計的理由是不充分的，此時最合理的試驗設(shè)計方式應(yīng)為與“現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療“進(jìn)行比較的隨機(jī)對照試驗，因為在無同類產(chǎn)品的情況下，也就不存在制定比較標(biāo)準(zhǔn)(目標(biāo)值)的可能性了。