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摘要：目的：為完善我國藥品技術(shù)指導原則體系建設，促進藥品質(zhì)量保障機制提供建議。方法：通過查閱法規(guī)和文獻，對比分析國家藥品監(jiān)督管理局、美國食品藥品監(jiān)督管理局及歐洲藥品管理局已發(fā)布的指導原則，并結(jié)合近年來我國藥品技術(shù)指導原則的發(fā)展現(xiàn)狀和實踐經(jīng)驗進行回顧分析。結(jié)果和結(jié)論：提出了加強中國藥品技術(shù)指導體系建設的對策和建議。

藥品技術(shù)指導原則是指與藥品有關(guān)的各種技術(shù)規(guī)范、指導原則、技術(shù)指南和要求等，對公民、法人和其他組織的藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用等行為進行指導，不具有行政強制性，但在藥品研發(fā)和注冊過程中發(fā)揮著重要作用。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（簡稱“藥審中心”）作為國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊技術(shù)審評機構(gòu)，主要負責對藥品注冊申請進行技術(shù)審評[1]?；谒帉徶行牡穆毮?，藥審中心參與制定和發(fā)布的藥品技術(shù)指導原則，其核心作用是規(guī)范藥品技術(shù)審評標準的一致性，保證藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控，同時也是引導藥品研發(fā)和注冊申報的手段，是藥監(jiān)機構(gòu)與申請人之間溝通的共同基礎(chǔ)，是規(guī)范權(quán)力運行的重要保障。

本研究擬介紹我國藥品技術(shù)指導原則的政策發(fā)展，從我國藥品技術(shù)指導原則體系與其他國家之間指導原則體系進行對比分析，提出加快建立完善藥品技術(shù)指導原則的重要性和意義。同時結(jié)合近年來國內(nèi)指導原則體系建設取得的成效和經(jīng)驗，為完善我國藥品技術(shù)指導原則體系提供建議。

一、我國藥品技術(shù)指導原則相關(guān)政策發(fā)展

2003 年，藥審中心開始啟動藥品技術(shù)指導原則起草工作，并于 2003 年 5 月 30 日組織制定了《藥物研究技術(shù)指導原則起草和修訂規(guī)范》內(nèi)部工作程序，明確指導原則起草修訂的工作機制。2003 年至 2014 年，指導原則的起草內(nèi)容從解決階段性現(xiàn)實申報問題逐步向?qū)徳u專業(yè)深入研究、新領(lǐng)域探索過渡，起草方式從對國外文獻的翻譯向分析研究過渡，依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局正式對外發(fā)布的 130 余個指導原則，按照中藥、化學藥和生物制品進行劃分，初步形成了以總論、分論和各論構(gòu)成的指導原則結(jié)構(gòu)體系，內(nèi)容主要涉及技術(shù)評價核心內(nèi)容和資料撰寫格式要求等組成的技術(shù)評價相關(guān)內(nèi)容[2]。

2015 年，伴隨藥品審評審批改革的序幕拉開，對藥品技術(shù)指導原則提出了更高要求。根據(jù) 2015 年 8 月 18 日國務院印發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44 號）要求[3]，明確提出要健全審評質(zhì)量控制體系，加強技術(shù)審評過程中共性疑難問題研究，及時將研究成果轉(zhuǎn)化為指導審評工作的技術(shù)標準，提高審評標準化水平，減少審評自由裁量權(quán)。

2017 年 6 月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局加入國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會（ICH）成員[4]，讓藥品技術(shù)指導原則與國際接軌上了快車道。2018 年 6 月國家藥品監(jiān)督管理局當選為 ICH 管委會成員，逐步深入?yún)⑴c ICH 議題協(xié)調(diào)、實施 ICH 指導原則、開展 ICH 培訓等多方面工作[5]，2021 年 6 月，ICH 2021 年第一次大會宣布中國國家藥監(jiān)局連任 ICH 管委會成員[6]，這意味著我國逐漸成長為一個全面履行成員義務、成熟的 ICH 監(jiān)管機構(gòu)成員和管委會成員，并獲得 ICH 其他監(jiān)管機構(gòu)和國際行業(yè)協(xié)會的認可，意味著我國藥品注冊技術(shù)要求不斷與國際規(guī)則協(xié)調(diào)統(tǒng)一[7]，能夠降低藥物研發(fā)注冊要求在國際要求差異方面的技術(shù)壁壘，這既有利于國外生產(chǎn)的新藥更快進入中國市場，也為中國生產(chǎn)的藥品快速走向國際創(chuàng)造了良好的政策環(huán)境，助推藥品研發(fā)和注冊進入全球化時代。

2020 年 1 月 22 日，新發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》[9]進一步明確提出藥品技術(shù)指導原則的定位和發(fā)布要求，為更好體現(xiàn)藥品研發(fā)的科學規(guī)律，將技術(shù)要求作為《藥品注冊管理辦法》配套文件發(fā)布實施，賦予了指導原則引導藥物研發(fā)和藥品審評監(jiān)管的雙重屬性[8]。2020年 2 月 19 日，根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9 號）[10]管理要求，2020 年藥審中心制定了《藥審中心審評標準管理辦法》內(nèi)部文件，落實《藥品注冊管理辦法》要求，藥品技術(shù)指導原則制定和修訂程序提質(zhì)增效。

2021 年，《國務院辦公廳關(guān)于全面加強藥品監(jiān)管能力建設的實施意見》（國辦發(fā)〔2021〕16 號）[11]提出，要優(yōu)化中藥審評機制，完善技術(shù)指導原則體系，加強全過程質(zhì)量控制，促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。另外，《“十四五”國家藥品安全及促進高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》[12]中專項工作“加快審評審批體系建設”提出“探索創(chuàng)新藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品和化妝品注冊技術(shù)指導原則制修訂與產(chǎn)品研發(fā)同步”，提出了“十四五”規(guī)劃期間，新制修訂指導原則制修訂 300個作為目標。

隨著藥品審評審批制度改革的深入推進，以及國家藥品監(jiān)督管理局加入并成為 ICH 管理委員會成員的雙重影響，我國藥品指導原則體系的發(fā)展完善迎來了前所未有的發(fā)展機遇，對建立科學全面系統(tǒng)的藥品技術(shù)指導原則體系提出了更高要求，技術(shù)要求與國際標準接軌的需求更加緊迫。因此，有必要進一步豐富技術(shù)指導原則體系，提升技術(shù)指導原則體系的全面性和系統(tǒng)性，既要為審評審批、核查檢驗提供技術(shù)參考，又要為支持行業(yè)發(fā)展、鼓勵創(chuàng)新提供引導，更好促進藥品審評高質(zhì)量發(fā)展，以及審評體系和審評能力現(xiàn)代化建設。

二、國外藥品技術(shù)指導原則體系現(xiàn)狀分析

在國際藥品注冊活動中，雖然各國藥品注冊與監(jiān)管政策不同，但會將藥品技術(shù)指導原則作為指導藥品注冊和研發(fā)行為的主要文件之一。而藥品技術(shù)指導原則從研究內(nèi)容上可以分為審評共性問題以及針對具體藥物的個藥指導原則?，F(xiàn)結(jié)合藥品審評過程中較常檢索和使用的如美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）等較成熟的監(jiān)管機構(gòu)藥品技術(shù)指導原則，對國內(nèi)外指導原則體系和法律地位進行對比分析。

2.1 FDA 藥品技術(shù)指導原則

FDA 所有重要的政策均須以法規(guī)、指導原則（Guidance）或政策和程序文件（MAPP）的形式記錄在案。2000 年 9 月正式將“良好指南實踐政策(Good Guidance Practices Policy，GGP)”定義納入法律[13]，規(guī)定了 FDA 如何制定和使用指導原則文件。雖然指導原則文件不具有法律約束力或不可強制實施，但指導原則文件含監(jiān)管機構(gòu)給出的重要建議。FDA 的指導原則依據(jù)內(nèi)容分為第 1 級指導原則（Level 1）和第 2 級指導原則（Level 2）。第 1 級指導原則文件通常包括主要針對申請人或申辦方或受監(jiān)管行業(yè)的其他成員的指導原則，如對法定或監(jiān)管的首次解釋、較為重要的解讀或政策變更、異常復雜的科學性問題、具有高度爭議性的問題。第 2 級指導原則文件包括其他所有指導原則文件，如將舊政策聲明重新排版以使其與 GGP 保持一致的指導原則。大多數(shù)指導原則屬于第 1 級。

FDA 的“指導原則”定義實際上遠比國內(nèi)藥品技術(shù)指導原則廣泛，包含了為監(jiān)管實體（例如制藥行業(yè)）提供的一系列指導文件，同時 FDA 指南文件由一個或多個機構(gòu)共同參與制定，考慮到 FDA 的藥品審評與研究中心（CDER）負責藥品上市前審評及上市后監(jiān)管，以及處方藥廣告的真實性審查、提供藥品安全信息等職責，因此，本研究在做對比分析時，僅查詢 FDA 的 CDER 發(fā)布的藥品相關(guān)技術(shù)指導原則情況。經(jīng)對 FDA 官網(wǎng)“guidance”欄目項下內(nèi)容查詢和篩選，截至 2022 年 4 月 30 日 CDER 共發(fā)布藥品相關(guān)技術(shù)指導原則共 2 604個，包括共性技術(shù)指導原則 626 個，個藥指導原則 1 978 個[14]。

2.2 歐洲藥品管理局（European Medicines Agency， EMA）

歐盟藥品管理法規(guī)包括 3 個層面：①歐洲議會和歐盟理事會頒布的法規(guī)和指令，其中法規(guī)直接適用于各成員國，而指令須由各成員國轉(zhuǎn)化為國內(nèi)立法；②歐盟委員會在藥品注冊和監(jiān)督檢查領(lǐng)域根據(jù)法規(guī)和指令頒布的程序和指南；③EMA 頒布實施的技術(shù)性指導文件和注釋，具體包括如何設計和執(zhí)行臨床試驗，合規(guī)標準，以及其他鼓勵藥物研發(fā)者的指導建議。經(jīng)對 EMA 官網(wǎng)“Research and development”項下內(nèi)容查詢和篩選，截至 2022 年 4 月 30 日，EMA 發(fā)布人用藥品相關(guān)技術(shù)指導原則有 428 個，包括共性指導原則 357 個，個性指導原則71 個[15]。

2.3 國家藥品監(jiān)督管理局

根據(jù) 2020 年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第 27 號）明確從事藥物研制和藥品注冊活動，應當遵守有關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章、標準和規(guī)范。因此我國藥品注冊法規(guī)管理體系包括以下層面：①法律文件如《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》等；②法規(guī)文件如《藥品注冊管理辦法》等；③規(guī)范性文件如藥品注冊申報資料要求等；④技術(shù)指導原則等[16]。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9 號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意由藥審中心網(wǎng)站發(fā)布，截至 2022 年 4 月 30 日，由國家藥品監(jiān)督管理局及藥審中心累計發(fā)布的指導原則共 398 個，包括共性指導原則 358 個，個藥指導原則 40 個[17]。

三、各國藥品監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布指導原則專業(yè)領(lǐng)域?qū)Ρ?/span>

根據(jù)各國藥品監(jiān)管機構(gòu)已發(fā)布指導原則的內(nèi)容分類，進一步梳理篩選與審評相關(guān)的共性技術(shù)指導原則。根據(jù)國際通行規(guī)則 ICH 指導原則的專業(yè)分類原則，按照質(zhì)量(Quality Guidelines)、安全性(Safety Guidelines)、有效性(Efficacy Guidelines)、多學科(Multidisciplinary Guidelines)對各國藥品監(jiān)管機構(gòu)共性指導原則進行分類（表 1）[14-15,17]。FDA 和 EMA 技術(shù)指導原則分類較我國更細化和復雜。

對比各國藥品監(jiān)管機構(gòu)共性指導原則的專業(yè)分類與分析，我國在共性指導原則體系方面覆蓋質(zhì)量、有效性、多學科、安全性等方面，且與歐盟在不同專業(yè)對比上基本一致，僅質(zhì)量相關(guān)技術(shù)指導原則與 FDA 有明顯差距。從整體數(shù)量和體系分類來看，F(xiàn)DA 體系較為成熟，我國指導原則在專業(yè)分類上仍需要進行細化，同時在基礎(chǔ)研究上仍需加大制定力度，尤其是質(zhì)量專業(yè)相關(guān)技術(shù)指導原則。

四、我國藥品技術(shù)指導原則取得的主要成果

4.1 立足國際化視野，推進國內(nèi)技術(shù)標準與國際先進技術(shù)要求接軌

2017 年 6 月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局加入 ICH 并于 2018 年 6 月成為管委會成員，意味著我國藥品監(jiān)管要求向更加系統(tǒng)、嚴格的國際標準看齊。如《M4 ：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》《E3 及問答（R1）：臨床研究報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容及問答（R1）》等[18]ICH 相關(guān)指導原則在我國的實施，為全球同步研發(fā)和開展國際多中心臨床試驗提供了良好的政策和技術(shù)環(huán)境；推動了國內(nèi)企業(yè)在全球研發(fā)一致性、規(guī)范性方面的進程；提高了藥品申報質(zhì)量；為國內(nèi)企業(yè)走出去提供了更多可能?！禘5（R1）及問答（R1）：接受國外臨床試驗數(shù)據(jù)的種族因素（R1）及問答（R1）》《E17 ：多區(qū)域臨床試驗計劃與設計的一般原則》[18]關(guān)于種族差異性指導原則的引入，為在我國開展全球同步研發(fā)和同步注冊提供了路徑和原則。實施 ICH 指導原則促進了國內(nèi)指導原則體系的建設。

我國作為一個制藥大國，目前已有的藥品注冊技術(shù)指導原則尚不能滿足藥品監(jiān)管和研發(fā)的需要。加入 ICH，通過實施 ICH 指導原則，在充分借鑒、吸納發(fā)達國家的先進理念和指導原則技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，國家藥品監(jiān)督管理局進一步加大了國內(nèi)指導原則的制修訂力度。此契機下，我國藥品技術(shù)指導原則也進一步提升國際化視野，截至 2022 年 4 月 30 日，ICH共有 63 個指導原則，其中一級指導原則 3 個、二級指導原則 5 個、三級指導原則 55 個[19]。作為成為 ICH 監(jiān)管機構(gòu)成員的基本條件，國家藥品監(jiān)督管理局已于 2017 年前充分實施一級指導原則 3 個，發(fā)布 12 個適用 ICH 指導原則公告，充分實施 ICH 指導原則 55 個[18]，實施比例達 87.3%，為推進國內(nèi)藥品注冊標準與國際結(jié)果提供了有力保障。

4.2 健全審評標準體系，統(tǒng)一審評標準，更好服務業(yè)界開展藥物研發(fā)和藥品注冊

近年來藥審中心起草發(fā)布的指導原則包括中藥、化學藥、生物制品，涉及藥學、藥理毒理、臨床、臨床藥理及統(tǒng)計等綜合學科，覆蓋了新冠應急審評標準、兒童用藥指導原則、中藥民族藥技術(shù)標準體系、抗腫瘤藥物研發(fā)及生物類似藥研發(fā)等熱點難點，在鼓勵創(chuàng)新的同時，推動高質(zhì)量仿制藥的研發(fā)。

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情出現(xiàn)以來，藥審中心及時研究制定技術(shù)評價要點，以促進新冠藥物的研發(fā)和審評質(zhì)量，研究制定了《新型冠狀病毒預防用疫苗研發(fā)技術(shù)指導原則（試行）》《新型冠狀病毒中和抗體類藥物申報臨床藥學研究與技術(shù)資料要求指導原則（試行）》《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則》等多個指導原則[17]。

抗腫瘤藥物一直是研發(fā)的熱點，目前國內(nèi)已發(fā)布腫瘤藥物相關(guān)的指導原則其內(nèi)容涵蓋臨床試驗設計，如聯(lián)合用藥、具體瘤腫、單臂設計、生物類似藥臨床試驗設計、統(tǒng)計分析、安全性總結(jié)評估、特殊注射劑仿制藥研究要求。系統(tǒng)回答了抗腫瘤藥物研發(fā)共性層面需解決的問題，個藥研究中需關(guān)注的問題，有針對創(chuàng)新藥開發(fā)的指導，也有針對抗腫瘤仿制藥開發(fā)的指導。

兒童作為特殊的用藥群體，與成人研究相比處于快速發(fā)育期，在病理生理和對安全性風險的承受能力等多方面與有很大不同，因此兒童用藥的研發(fā)面臨更多困難與挑戰(zhàn)。為發(fā)揮藥品技術(shù)指導原則對兒童藥物研發(fā)的促進作用，圍繞推動落實《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》中鼓勵兒童用藥品研發(fā)的相關(guān)政策，2020 年藥審中心組織藥學、臨床、藥理毒理相關(guān)專業(yè)開展研究，發(fā)布了《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》《化學藥品和治療用生物制品說明書中兒童用藥相關(guān)信息撰寫的技術(shù)指導原則（試行）》等指導原則[17]。

4.3 監(jiān)管科學推動藥品審評新工具、新方法、新工具的產(chǎn)生，有助于服務審評能力現(xiàn)代化

藥審中心近年來積極開展了多項監(jiān)管科學研究工作，藥品技術(shù)指導原則作為監(jiān)管科學重要產(chǎn)出成果之一。在加強細胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評價與監(jiān)管體系研究方面，目前推進發(fā)布了《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導原則》《基因治療產(chǎn)品非臨床研究與評價技術(shù)指導原則》《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導原則》《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則》《溶瘤病毒類藥物臨床試驗設計指導原則》等技術(shù)指導原則[17]；在真實世界數(shù)據(jù)支持中藥、罕見病治療藥物、創(chuàng)新和臨床急需醫(yī)療器械評價方法研究方面，起草發(fā)布了《罕見疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》《患者報告結(jié)局在藥物臨床研發(fā)中應用的指導原則》《模型引導的藥物研發(fā)技術(shù)指導原則》等指導原則[17]，在推進納米藥物研發(fā)方面發(fā)布了《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則》《納米藥物非臨床藥代動力學研究技術(shù)指導原則》《納米藥物非臨床安全性研究技術(shù)指導原則（試行）》3 個技術(shù)指導原則[17]；在中藥有效性安全性評價及全過程質(zhì)量控制研究方面，推動了《古代經(jīng)典名方中藥復方制劑說明書撰寫指導原則（試行）》《中藥新藥復方制劑中醫(yī)藥理論申報資料撰寫指導原則（試行）》《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復方制劑藥學研究技術(shù)指導原則（試行）》《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則（試行）》等[17]指導原則發(fā)布，助力中藥新藥研發(fā)申報。

五、思考與展望

5.1 立足國際視野做好頂層設計，推動審評能力現(xiàn)代化

為進一步查找國內(nèi)外在技術(shù)指導原則上的差異，亟需按照臨床、臨床藥理、多學科、非臨床及藥學不同專業(yè)領(lǐng)域，重點梳理國外已發(fā)布我國尚未發(fā)布且急需的指導原則，提出制定計劃的優(yōu)先級等內(nèi)容，做好階段性制定規(guī)劃；對比國內(nèi)外均已發(fā)布的相同指導原則，重點分析此類指導原則的內(nèi)容對應情況和實施差異，收集在實施過程中與國外技術(shù)要求的異同點，提出制修訂建議，聚焦國內(nèi)熱點難點問題，按照專題分類研究提出國內(nèi)指導原則對業(yè)界的培訓需求建議。同時聚焦國際前沿技術(shù)標準，以藥品技術(shù)指導原則為產(chǎn)出，推動我國藥品監(jiān)管科學行動計劃研究，以此從內(nèi)容上與國際技術(shù)要求進行深度接軌，為我國藥品國內(nèi)外同步研發(fā)申報提供重要的技術(shù)支撐。

5.2 推動國際化接軌與中國特色相結(jié)合發(fā)展

建議我國藥品監(jiān)管機構(gòu)圍繞推動建立完善中藥技術(shù)指導原則體系，以加入 ICH為契機，深度參與藥品技術(shù)指導原則制定工作，帶動國內(nèi)指導原則體系國際化，同時根據(jù)《國家藥監(jiān)局關(guān)于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》（國藥監(jiān)藥注〔2020〕27 號）[20]，結(jié)合中國監(jiān)管特點，推動中藥指導原則體系建設和完善，鼓勵中藥研發(fā)和創(chuàng)新，為中藥國際標準制定爭取早日發(fā)出“中國聲音”。但也要考慮中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)特點，對于技術(shù)相對薄弱、產(chǎn)品單一等情形的國內(nèi)企業(yè)，立足中國國情考慮制定修訂過渡性指導原則，發(fā)揮指導原則的指導作用，促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)向國際化標準提升。

5.3 產(chǎn)學研共同助力指導原則體系建設發(fā)展

建議我國藥品監(jiān)管機構(gòu)在指導原則體系制定、實施、培訓等環(huán)節(jié)中，積極推進產(chǎn)學研協(xié)作發(fā)展，助力創(chuàng)新內(nèi)核，提高國內(nèi)審評能力和水平。目前指導原則在制定過程中以廣泛聽取意見，積極與業(yè)界達成共識為基本原則。而在指導原則制定計劃初期，建議考慮開展指導原則“雙向”立項，一方面監(jiān)管部門基于審評工作的經(jīng)驗總結(jié)、國外指導原則的應用情況等提出指導原則立項建議，增加審評工作的公開透明；另一方面業(yè)界申請人基于申報品種、研發(fā)實際等提出立項需求及初稿，供監(jiān)管機構(gòu)參考，在雙方研究共識下統(tǒng)籌制定年度計劃，增加計劃階段的透明性，更好回應業(yè)界需求，對現(xiàn)有指導原則體系進行針對性和精細化完善，在有限的制定周期內(nèi)制定效益最大化的指導原則體系。

綜上所述，藥品技術(shù)指導原則是統(tǒng)一藥品審評尺度、保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控的最基本要求，當前的首要任務仍是立足國際先進技術(shù)標準，加快完善國內(nèi)指導原則體系，為審評質(zhì)量和效率提供有力保障。