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生物材料研究于20世紀(jì)中期出現(xiàn)，如今已逐漸發(fā)展成為一個涉及多學(xué)科、多功能的研究領(lǐng)域，包括但不限于材料學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、機械和臨床工程。進(jìn)入21世紀(jì)，生物材料研究重點從“材料”轉(zhuǎn)移到“生物”。

 

生物材料研究的本質(zhì)和初衷是解答科學(xué)問題和滿足未被滿足的醫(yī)療和臨床需求。如何更好利用生物材料文獻(xiàn)中的研究數(shù)據(jù)并將其轉(zhuǎn)化為有助于解決具體問題的科學(xué)證據(jù)，如何將收集到的非臨床和臨床前研究數(shù)據(jù)更有效地用于支持基于創(chuàng)新生物材料技術(shù)的特定醫(yī)療器械或療法的臨床轉(zhuǎn)化，是當(dāng)前急需解決的問題。

 

循證生物材料研究為解決上述問題提供了一個可行方法。循證生物材料研究是指為解答生物材料研究中的科學(xué)問題，采用以系統(tǒng)評價為代表的循證研究方法生成證據(jù)并評價證據(jù)質(zhì)量，從而為生物材料研究、開發(fā)、應(yīng)用和轉(zhuǎn)化提供參考依據(jù)的研究。循證醫(yī)學(xué)對醫(yī)學(xué)實踐產(chǎn)生了巨大影響，循證生物材料研究有望有力推動生物材料領(lǐng)域研發(fā)和成果轉(zhuǎn)化。

 

生物材料研究和產(chǎn)品轉(zhuǎn)化特點

 

1986年，歐洲生物材料學(xué)會共識會議將生物材料定義為“一種用于醫(yī)療器械的無生命材料，其目的是與生命系統(tǒng)相互作用”。根據(jù)這一定義，生物材料主要用于植（介）入醫(yī)療器械。2018年，國際生物材料定義共識會議將生物材料重新定義為“一種設(shè)計成特定形態(tài)，通過與生命系統(tǒng)相互作用，能夠直接影響治療或診斷進(jìn)程的材料”。這一定義使生物材料的概念和應(yīng)用范圍從醫(yī)療器械擴展到醫(yī)療產(chǎn)品，不僅包括植（介）入醫(yī)療器械、體外診斷試劑和設(shè)備、組合產(chǎn)品，也包括藥物和生物制品。最初定義和更新定義都強調(diào)生物材料的科學(xué)性（與生命系統(tǒng)相互作用）和應(yīng)用性（影響治療或診斷過程）。

 

生物材料科學(xué)的特點是多學(xué)科、多樣化以及需求驅(qū)動，其本質(zhì)是探究屬于生物材料范疇的各種材料的合成/加工-結(jié)構(gòu)-性能之間的關(guān)系。因此，生物材料科學(xué)遵循材料科學(xué)的傳統(tǒng)研究方案，又超越材料科學(xué)，更關(guān)注生物/醫(yī)學(xué)相關(guān)問題。此外，臨床應(yīng)用及醫(yī)療產(chǎn)品的合理設(shè)計需求使生物材料還需要具備工程特性。生物材料工程使生物材料通過設(shè)計成為具備特定功能的醫(yī)療產(chǎn)品，最終應(yīng)用于臨床。

 

對于生物材料技術(shù)和醫(yī)療產(chǎn)品之間的轉(zhuǎn)化研究，迫切需要科學(xué)證據(jù)來證明相關(guān)技術(shù)在目標(biāo)人群中預(yù)期用途方面的安全性和有效性。通過收集、篩選、評價和整合大量生物材料文獻(xiàn)和研究數(shù)據(jù)，并據(jù)此提出科學(xué)證據(jù)，有助于評估生物材料醫(yī)療產(chǎn)品安全性。

 

生物材料研究的科學(xué)本質(zhì)決定開發(fā)新型生物材料是該領(lǐng)域研究的重要部分，而新型生物材料性能也需要經(jīng)過實驗驗證。組織、選擇、評估和整合具有相同預(yù)期功能的已開發(fā)材料的相關(guān)研究數(shù)據(jù)并生成證據(jù)，進(jìn)一步評估證據(jù)質(zhì)量，有助于論證新型生物材料研究設(shè)計的可行性和有效性。

 

當(dāng)前，生物材料研究需要一種新方法體系，即從個體研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)中尋找科學(xué)證據(jù)，用來解決特定科學(xué)問題。

 

循證醫(yī)學(xué)起源和循證方法

 

循證醫(yī)學(xué)對推動醫(yī)療領(lǐng)域研究發(fā)展起到了巨大作用，循證研究方法在生物材料領(lǐng)域同樣具有重要價值。

 

20世紀(jì)80年代，國際臨床流行病學(xué)不斷發(fā)展完善，醫(yī)學(xué)科研方法趨于成熟，大量臨床研究證據(jù)被公布，并逐漸被用于指導(dǎo)醫(yī)學(xué)實踐。一批活躍在臨床醫(yī)學(xué)和臨床流行病學(xué)領(lǐng)域的國際學(xué)者提出基于證據(jù)的臨床實踐的重要性，開始思考如何系統(tǒng)地總結(jié)、評價和傳播證據(jù)，將其用于指導(dǎo)醫(yī)學(xué)實踐。1990年，加拿大麥克馬斯特大學(xué)學(xué)者將嚴(yán)格評價后的文獻(xiàn)知識用于幫助醫(yī)生作出臨床決策，產(chǎn)生了有別于傳統(tǒng)臨床決策模式的新模式，并用“Evidence-based medicine”描述新模式特點。

 

1991年，“Evidence-based medicine”在文獻(xiàn)中被正式發(fā)表并沿用至今。1992年，麥克馬斯特大學(xué)幾位學(xué)者聯(lián)合美國的一些醫(yī)生成立循證醫(yī)學(xué)工作組，并在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA：The Journal of the American Medical Association）上發(fā)表了標(biāo)志循證醫(yī)學(xué)正式誕生的宣言文章。

 

1996年，有研究者將“循證醫(yī)學(xué)”定義為“慎重、準(zhǔn)確、明智地應(yīng)用所能獲得的最好研究證據(jù)來確定個體患者的治療措施”。2000年，該定義被更新為“慎重、準(zhǔn)確、明智地應(yīng)用所能獲得的當(dāng)前最佳研究證據(jù)，同時結(jié)合臨床醫(yī)師個人專業(yè)技能和長期臨床經(jīng)驗，考慮患者的價值觀和意愿，制定具體治療方案”。2014年，“循證醫(yī)學(xué)”定義被完善為“臨床實踐需結(jié)合臨床醫(yī)生個人經(jīng)驗、患者意愿和來自系統(tǒng)評價的證據(jù)”。

 

獲取最佳證據(jù)是實踐循證醫(yī)學(xué)的重要環(huán)節(jié)，證據(jù)分級體系是決策者獲取最佳證據(jù)過程中必不可少的工具。以1986年提出的“證據(jù)五分法”為代表的證據(jù)分級方法，主要關(guān)注研究設(shè)計，以隨機對照試驗為最高質(zhì)量證據(jù)。隨后提出的證據(jù)分級系統(tǒng)在研究設(shè)計的基礎(chǔ)上，考慮精確性和一致性，以系統(tǒng)評價/Meta分析作為最高級別證據(jù)，主要代表為英國牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心于2001年推出的OCEBM標(biāo)準(zhǔn)。2001年，美國紐約州立大學(xué)下州醫(yī)學(xué)中心提出“證據(jù)金字塔”，將動物研究和體外研究納入證據(jù)分級系統(tǒng)，拓展了證據(jù)范疇。該分級體系中，系統(tǒng)評價/Meta分析同樣被認(rèn)為是最高級別證據(jù)。

 

系統(tǒng)評價運用系統(tǒng)、透明的方法全面收集和篩選針對同一問題的所有原始研究，嚴(yán)格評價所納入研究的真實性，是從海量文獻(xiàn)中篩選信息的有效途徑，高質(zhì)量的系統(tǒng)評價是醫(yī)療衛(wèi)生保健決策的有力證據(jù)。Meta分析是對數(shù)據(jù)進(jìn)行整合的一種統(tǒng)計學(xué)方法。Meta分析可能但不一定是系統(tǒng)評價的一部分，僅當(dāng)所納入研究具有足夠同質(zhì)性時，才使用Meta分析來合并不同研究的數(shù)據(jù)，以實現(xiàn)研究結(jié)果的定量綜合。應(yīng)用Meta分析，可以增加樣本量，減少因隨機誤差引起的結(jié)果差異，提升效應(yīng)量估計精度，提高統(tǒng)計分析效率。運用了Meta分析的系統(tǒng)評價為定量系統(tǒng)評價，沒有運用Meta分析的系統(tǒng)評價為定性系統(tǒng)評價。

 

系統(tǒng)評價具有傳統(tǒng)綜述所不具備的優(yōu)勢。傳統(tǒng)綜述可以幫助研究者在短時間內(nèi)了解某一專題的研究概況和發(fā)展方向，但缺乏客觀方法，對所搜集的資料也不要求全面。系統(tǒng)評價則強調(diào)全面收集資料，采用科學(xué)、嚴(yán)格的方法篩選和評價文獻(xiàn)，得出解答當(dāng)前問題的最佳結(jié)論。

 

循證醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)科學(xué)自我反思的結(jié)果。通過反思經(jīng)由科學(xué)實驗獲得的若干臨床證據(jù)的有效性，循證醫(yī)學(xué)致力于為患者提供更有效的臨床證據(jù)。循證思維范式在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域獲得成功后，藥學(xué)、影像學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也開始借鑒循證醫(yī)學(xué)思維范式，相應(yīng)學(xué)科蓬勃發(fā)展；將循證研究方法應(yīng)用于生物材料領(lǐng)域，有望推動生物材料研發(fā)創(chuàng)新和成果轉(zhuǎn)化。

 

循證方法在生物材料領(lǐng)域得到應(yīng)用

 

系統(tǒng)評價是循證研究的重要方法。系統(tǒng)評價通過全面總結(jié)針對具體研究問題的研究數(shù)據(jù)而產(chǎn)生證據(jù)，而證據(jù)質(zhì)量分級決定生物材料研究或轉(zhuǎn)化方向。

 

不同于系統(tǒng)評價僅對納入原始研究的偏倚風(fēng)險進(jìn)行評估，證據(jù)質(zhì)量分級是對系統(tǒng)評價報告結(jié)局指標(biāo)可信程度的評價?，F(xiàn)有證據(jù)分級體系多通過評價所納入研究的偏倚風(fēng)險或局限性、證據(jù)一致性、證據(jù)適用性對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級。以目前廣泛應(yīng)用的GRADE為例，該體系主要從五個降低證據(jù)質(zhì)量因素（偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚）和三個提高證據(jù)質(zhì)量因素（大效應(yīng)量、存在劑量-效應(yīng)關(guān)系、負(fù)偏倚）出發(fā)，將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低四級。

 

系統(tǒng)評價GRADE證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果在指導(dǎo)生物材料研究和轉(zhuǎn)化實踐中，當(dāng)系統(tǒng)評價結(jié)果為陽性時（干預(yù)措施有效），證據(jù)質(zhì)量越高，則對研究結(jié)果進(jìn)行轉(zhuǎn)化越有信心，即當(dāng)證據(jù)質(zhì)量為“高”或者“中”時，則建議進(jìn)行下一階段研究或者臨床轉(zhuǎn)化；當(dāng)證據(jù)質(zhì)量為“低”或者“極低”時，則建議開展高質(zhì)量研究以進(jìn)一步確證結(jié)果。當(dāng)系統(tǒng)評價結(jié)果為陰性時（干預(yù)措施無效），證據(jù)質(zhì)量越高，則越確信不應(yīng)該對研究結(jié)果進(jìn)行轉(zhuǎn)化，即當(dāng)證據(jù)質(zhì)量為“高”或者“中”時，則建議不應(yīng)該基于現(xiàn)有研究結(jié)果開展下一階段研究或者進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化；當(dāng)證據(jù)質(zhì)量為“低”或者“極低”時，則建議開展高質(zhì)量研究以進(jìn)一步確證結(jié)果（見圖）。證據(jù)質(zhì)量分級是解讀系統(tǒng)評價結(jié)果的關(guān)鍵，經(jīng)過質(zhì)量分級的系統(tǒng)評價證據(jù)才是指導(dǎo)生物材料研發(fā)和轉(zhuǎn)化的基石。

 

系統(tǒng)評價GRADE 證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果指導(dǎo)生物材料研究和轉(zhuǎn)化過程示意

 

系統(tǒng)評價的制作過程具體包括九個步驟：形成具體的與生物材料相關(guān)的研究問題、確定研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、實施系統(tǒng)全面的文獻(xiàn)檢索、篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)、選擇合適的工具評價納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險、提取相關(guān)信息、定量或定性綜合數(shù)據(jù)、報告和解釋結(jié)果、定期更新系統(tǒng)評價。其中，最重要的步驟是提出具體的與生物材料相關(guān)的研究問題。一個有價值的研究問題必然從已有知識中產(chǎn)生，閱讀文獻(xiàn)并找出研究空白是提出有價值研究問題的有效途徑。在構(gòu)建具體的研究問題時，推介采用“PICO”概念模型。P（Population/Problem）指研究對象或特定疾病，I（Intervention/Exposure）指干預(yù)措施或暴露因素，C（Comparison/Control）指對照措施，O（Outcome）指結(jié)局指標(biāo)。

 

經(jīng)過在醫(yī)學(xué)臨床研究領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，目前，以系統(tǒng)評價為核心的循證研究工具和方法已經(jīng)形成了完整的方法學(xué)體系。生物材料研究與醫(yī)學(xué)研究不同，如何在生物材料領(lǐng)域科學(xué)地實施系統(tǒng)評價，是仍需進(jìn)一步探索的問題。例如，基于體外研究的系統(tǒng)評價，現(xiàn)在尚缺乏國際公認(rèn)的偏倚風(fēng)險評價工具；基于動物試驗和/或體外實驗的系統(tǒng)評價，尚缺乏國際公認(rèn)的報告規(guī)范等。

 

生物材料醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)和轉(zhuǎn)化是一個多階段的復(fù)雜研究過程，涉及多種研究手段，包括體外研究、動物試驗以及臨床評價等。循證醫(yī)學(xué)在臨床流行病學(xué)方法學(xué)體系發(fā)展完善的基礎(chǔ)上產(chǎn)生，因此，建立完善的生物材料研究方法學(xué)體系是實踐循證方法的基礎(chǔ)。完善的生物材料研究方法學(xué)體系應(yīng)包括嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的試驗/實驗設(shè)計方法與實施標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范化報告研究過程和結(jié)果的報告指南，以及其他降低/避免研究結(jié)果偏倚的方法（如研究方案的預(yù)先注冊制度等）。在完善的方法學(xué)體系指導(dǎo)下開展生物材料研究，是確保研究結(jié)果真實可靠的前提，是促進(jìn)生物材料研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)，也是提高研究透明度和可重復(fù)性的重要手段，需要研究者進(jìn)一步探索。

 

相關(guān)鏈接

 

循證生物材料研究相關(guān)案例

 

● 體外材料性能研究系統(tǒng)評價

 

2019年，《牙科材料》（Dental Materials）刊發(fā)的一篇文章體現(xiàn)出生物材料非臨床性能研究開展循證研究的意義。

 

文章指出，工業(yè)間接復(fù)合塊（ICs）是一種新型牙科材料，與傳統(tǒng)陶瓷和復(fù)合材料相比具有許多優(yōu)點。然而，ICs與復(fù)合水泥之間的黏結(jié)強度較差，導(dǎo)致力學(xué)性能不足，影響了修復(fù)體壽命。實驗室測試表明，各種表面處理方法對于提高ICs與復(fù)合水泥的結(jié)合強度很重要。但對于哪種表面處理是最有效的方法，業(yè)內(nèi)沒有達(dá)成共識。為此，研究者對已有相關(guān)體外研究文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述和分析，通過循證方法確定提高兩種不同工業(yè)間接復(fù)合塊 PICN和ICDFs結(jié)合強度的最佳表面調(diào)節(jié)方法。該研究可為后續(xù)口腔生物材料的設(shè)計和開發(fā)提供思路，為實驗室和臨床研究提供依據(jù)。

 

文章顯示，系統(tǒng)評價結(jié)果表明，化學(xué)腐蝕、通用底漆、氧化鋁空氣磨損、硅烷偶聯(lián)劑是優(yōu)化老化條件下PICN材料與ICDFs結(jié)合強度的最佳表面處理方法。同時，作者指出，支持上述結(jié)果的實驗數(shù)據(jù)有限，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋臨床應(yīng)用效果，需要進(jìn)一步通過實驗室和臨床研究確定表面處理方法對材料結(jié)合強度的長期影響。

 

● 臨床前動物試驗研究

 

2021年，《生物活性材料》（Bioactive Materials）刊發(fā)的一篇文章體現(xiàn)出在臨床前動物試驗階段開展循證生物材料研究的意義。

 

文章指出，鎂及其合金為代表的生物可降解金屬具有良好的綜合力學(xué)性能、生物降解性和成骨作用，具有開發(fā)為骨修復(fù)生物材料的應(yīng)用前景。對生物可降解金屬材料的探索一直是骨科生物材料研究領(lǐng)域的熱點工作。動物試驗對骨填充材料的有效性及安全性評估至關(guān)重要，目前已有一些動物試驗對可降解金屬植入物在動物模型中的生物相容性、體內(nèi)降解、成骨及骨缺損修復(fù)等進(jìn)行了不同程度研究，但仍存在一定局限性，如動物模型過度簡化、觀察時間短、評價指標(biāo)單一、報道結(jié)果存在矛盾等。為評價可降解金屬對骨缺損修復(fù)的安全有效性，評估其向臨床轉(zhuǎn)化的可行性、受益和風(fēng)險，為開展臨床試驗提供參考依據(jù)，作者運用系統(tǒng)研究方法，梳理了評價相關(guān)可降解金屬安全性有效性的動物試驗，對材料成分、植入物形態(tài)設(shè)計、動物模型、解剖部位、骨缺損模型構(gòu)建及隨訪時間、骨缺損臨界尺寸及修復(fù)效果、植入物降解性能等指標(biāo)進(jìn)行了分析。

 

文章指出，定性系統(tǒng)評價和定量Meta分析結(jié)果均顯示，鑒于所納入研究在動物模型、解剖部位、臨界骨缺損等方面的差異性，生物可降解金屬與傳統(tǒng)不可降解金屬、可吸收高分子材料、生物陶瓷、骨移植材料相比，在動物模型中顯示出不同的骨缺損修復(fù)和降解結(jié)果。總體而言，所納入研究在實驗設(shè)計方面存在局限性，證據(jù)質(zhì)量評估結(jié)果均為“非常低”。文章作者認(rèn)為，要實現(xiàn)可降解金屬修復(fù)骨缺損的臨床轉(zhuǎn)化，需要相應(yīng)循證證據(jù)，建議規(guī)范并標(biāo)準(zhǔn)化相關(guān)動物試驗設(shè)計，進(jìn)一步探究可降解金屬在動物模型中骨缺損修復(fù)的效果。