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【摘 要】對醫(yī)療器械監(jiān)管史中，與第二類、第三類醫(yī)療器械安全有效相關(guān)的注冊申報資料要求的進展變化進行了分析研究，闡述了我國臨床評價變化歷程，對注冊申報資料、《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》以及IMDRF相關(guān)文件之間的關(guān)系進行了深度解析，以期全面深入理解深化醫(yī)療器械審評審批制度改革下注冊申報資料要求修訂的背景和改革的方向。

 

引言

 

為確保醫(yī)療器械安全有效，我國第二類、第三類醫(yī)療器械實行產(chǎn)品注冊管理制度，受理注冊申請的藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當對醫(yī)療器械的安全性、有效性以及注冊申請人保證醫(yī)療器械安全、有效的質(zhì)量管理能力等進行審查。醫(yī)療器械注冊申報資料是證明產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的證據(jù)合集。

下面對我國醫(yī)療器械監(jiān)管史中注冊申報資料要求改革進展進行分析研究，以方便相關(guān)從業(yè)人員更加深入地理解我國醫(yī)療器械注冊申報資料要求改革趨勢，從而對注冊申報資料要求設(shè)置的科學性和系統(tǒng)性有更加全面的認知。

 

一按一般工業(yè)產(chǎn)品管理階段的要求

 

1990年之前，我國醫(yī)療器械按照一般工業(yè)產(chǎn)品管理，尚未建立市場準入制度，當時參考借鑒蘇聯(lián)等社會主義國家監(jiān)管經(jīng)驗，主要通過政府制定標準來進行監(jiān)管，醫(yī)療器械必須達到現(xiàn)行標準要求，部分重要醫(yī)療器械實施生產(chǎn)許可證管理。

 

二注冊管理起步階段的申報材料要求

 

2.1 新產(chǎn)品鑒定管理

1990年，原國家醫(yī)藥管理局頒布了《醫(yī)療器械新產(chǎn)品管理暫行辦法》（簡稱《暫行辦法》），明確對醫(yī)療器械新產(chǎn)品實施歸口鑒定，標志著市場準入制度已經(jīng)起步，是我國醫(yī)療器械注冊管理的開端。

《暫行辦法》要求提交的鑒定資料既包括與評價產(chǎn)品安全有效相關(guān)的技術(shù)文件（例如企業(yè)標準及檢測報告、臨床研究報告、設(shè)計計算及說明），也包括與產(chǎn)品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制相關(guān)的文件（例如工藝性審查報告、質(zhì)量分析報告等）。除新產(chǎn)品之外的普通醫(yī)療器械，仍然參考一般工業(yè)產(chǎn)品管理。

2.2 1996年16號令

1996年，《醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊管理辦法》（原國家醫(yī)藥管理局 局令第16號）發(fā)布，這是我國第一部系統(tǒng)的注冊規(guī)章，標志著我國正式開啟醫(yī)療器械注冊管理制度。

2.2.1 境內(nèi)醫(yī)療器械試產(chǎn)注冊和準產(chǎn)注冊

1996年16號令規(guī)定，境內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的第二、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品實施分階段注冊審查。第一階段為試產(chǎn)注冊，主要審查產(chǎn)品的安全性和有效性。試產(chǎn)注冊須提交的資料包括產(chǎn)品技術(shù)報告（三類）/試制報告（二類）、產(chǎn)品標準及編制說明、自測報告、型式檢驗報告、產(chǎn)品臨床研究或臨床驗證報告以及產(chǎn)品說明書。第二階段為準產(chǎn)注冊，主要審查企業(yè)質(zhì)量保證能力。

從該資料要求可以看出，作為設(shè)計驗證的檢驗報告和設(shè)計確認的臨床試驗資料，即證明產(chǎn)品安全有效性的核心證據(jù)，設(shè)計開發(fā)過程中的評價性內(nèi)容，如生物相容性等一般也作為檢驗的內(nèi)容列入產(chǎn)品標準。對于可證明與已上市產(chǎn)品等同的醫(yī)療器械，可申請第三方檢測程序或臨床驗證程序的減免。

2.2.2 進口醫(yī)療器械

由于沒有上位法的支持，對于進口醫(yī)療器械，按照1996年16號令要求，僅須提供境外生產(chǎn)資格證明、上市證明、產(chǎn)品質(zhì)量標準、產(chǎn)品使用說明書、產(chǎn)品質(zhì)量保證書等資料，無須提交其他證明產(chǎn)品安全有效相關(guān)的資料。

由此可見，當時對于境內(nèi)醫(yī)療器械首次注冊申報資料的要求遠高于進口醫(yī)療器械。

 

三注冊管理法治化階段的申報材料要求

 

3.1 2000年《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》

2000年，《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第276號）正式發(fā)布實施。276號令是我國第一部系統(tǒng)開展醫(yī)療器械監(jiān)管的行政法規(guī)，首次從

法規(guī)上確立了醫(yī)療器械注冊管理制度，標志著注冊管理進入法制化階段。276號令對于注冊申報資料的要求包括第八條“生產(chǎn)第二類、第三類醫(yī)療器械，應(yīng)當通過臨床驗證”，第十一條“首次進口的醫(yī)療器械，進口單位應(yīng)當提供該醫(yī)療器械的說明書、質(zhì)量標準、檢驗方法等有關(guān)資料和樣品以及出口國（地區(qū)）批準生產(chǎn)、銷售的證明文件”，第十二條“申報注冊醫(yī)療器械，應(yīng)當按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定提交技術(shù)指標、檢測報告和其他有關(guān)資料”。

3.2 2000年16號令

2000年4月5日，《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（原國家藥品監(jiān)督管理局令 第16號）修訂發(fā)布，相比1996年16號令，對于境內(nèi)醫(yī)療器械，2000年16號令統(tǒng)一了第二類和第三類醫(yī)療器械試產(chǎn)注冊申報資料要求，增加了“安全風險分析報告”的要求，并明確須提供“兩家以上臨床試驗基地”的臨床試驗報告。

對于進口醫(yī)療器械，因276號令并未對臨床試驗資料做出明確規(guī)定，2000年16號令雖然增加了注冊檢測報告和臨床試驗的資料要求，但實際按照《關(guān)于進口醫(yī)療器械、境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊若干補充說明的通知》（國藥監(jiān)械〔2001〕478號）規(guī)定，進口產(chǎn)品原產(chǎn)國上市時不需要提交臨床報告，可免于提交臨床試驗資料，提供上市后的臨床報告，但對于上市后的臨床報告無具體要求。除少數(shù)高風險產(chǎn)品（例如植入式醫(yī)療器械），大部分進口產(chǎn)品并未提交臨床報告，與安全有效相關(guān)的資料主要是注冊檢測報告。

3.3 2004年16號令

2004年，《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）再次修訂發(fā)布，不再區(qū)分試產(chǎn)注冊和準產(chǎn)注冊，并在16號令附件中對不同管理類別、境內(nèi)境外以及是否獲得境外上市許可等不同情形須提交的申報資料分別進行了規(guī)定，但實際提交的與醫(yī)療器械安全有效相關(guān)的資料并未發(fā)生實質(zhì)性變化。

從以上歷史不難看出，從1996年首次發(fā)布《醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊管理辦法》以來，直到2014年，雖然注冊法規(guī)幾經(jīng)修訂，我國醫(yī)療器械注冊申報資料始終是以注冊產(chǎn)品標準、檢測報告和臨床試驗資料為核心的，對于產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)過程中的驗證確認資料要求較少，申請人提交的證明產(chǎn)品安全有效的證據(jù)實際上是不全面的。

 

四注冊管理科學監(jiān)管階段的申報材料要求

 

4.1 《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》與STED

2005年，全球醫(yī)療器械協(xié)調(diào)工作組（theglobal harmonization task force, GHTF）對各制造商在風險管理過程中識別出的通用安全風險和性能要求進行總結(jié)和提煉，發(fā)布了第一版《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》（Essential Principlesof Safety and Performance of Medical Devices,EP）。2008年，GHTF發(fā)布了《符合醫(yī)器械安全和性能基本原則的技術(shù)文件匯總》（SummaryTechnical Documentation for DemonstratingConformity to the Essential Principles of Safetyand Performance of Medical Devices, STED）。STED對于監(jiān)管機構(gòu)（或符合性評估機構(gòu)）上市前審查的技術(shù)文件給出了指導，即制造商需要按照STED要求準備并提供相應(yīng)的技術(shù)文件，證明產(chǎn)品符合EP，從而證明產(chǎn)品的安全有效性，獲準上市。GHTF通過發(fā)布STED，以期減少不同司法管轄區(qū)之間對于醫(yī)療器械市場準入相關(guān)的文件要求差異，降低制造商法規(guī)遵從性的成本，從而使患者更早地獲得新技術(shù)和治療。STED的第6章～第11章規(guī)定了技術(shù)文件的具體要求，包括產(chǎn)品描述及技術(shù)規(guī)格（包括組件和附件）、標簽、設(shè)計和生產(chǎn)信息、EP清單、風險分析和控制總結(jié)、產(chǎn)品驗證確認[1]。

需要說明的是，STED并不是為了上市注冊而編寫的技術(shù)文件，而是在質(zhì)量管理體系控制下，在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)過程中，申請人為了證明產(chǎn)品的安全有效性而進行的驗證和確認，因此STED不涉及地區(qū)監(jiān)管以及質(zhì)量管理體系的相關(guān)文件。

2012年，GHTF發(fā)布第二版EP，主要根據(jù)醫(yī)療器械技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀，增加了生物源醫(yī)療器械、醫(yī)療器械軟件等相關(guān)要求，增加了IVD專用要求。

4.2 非體外診斷醫(yī)療器械注冊申報資料目錄

（nIVD MA ToC）

2014年6 月，國際醫(yī)療器械管理者論壇（international medical device regulators forum,IMDRF） 發(fā)布非體外診斷醫(yī)療器械注冊申報資料目錄（Non-in Vitro Diagnostic DeviceMarket Authorization Table of Contents (nIVD MAToC)）。相比STED，nIVD MA ToC作為提交給監(jiān)管機構(gòu)的注冊申報資料要求，在整體框架上主要增加了地區(qū)性監(jiān)管信息和質(zhì)量管理體系文件要求，證明產(chǎn)品安全有效的技術(shù)文件也根據(jù)2012版EP進行了補充和完善，并將STED中的驗證和確認區(qū)分為非臨床證據(jù)和臨床證據(jù)。非臨床證據(jù)包括風險管理、EP清單、非臨床研究、非臨床文獻、有效期和包裝。非臨床研究包括物理和機械性能、化學和材料特性、電氣系統(tǒng)安全/機械/環(huán)境保護/電磁兼容、輻射安全、軟件/固件、生物相容性及毒理學評價、非材料介導的熱原、生物來源材料的安全性、滅菌確認、動物試驗和可用性/人為因素[2]。nIVD MAToC經(jīng)過2018年、2019年兩次修訂，主要內(nèi)容未發(fā)生變化，僅僅增加了網(wǎng)絡(luò)安全和互操作性的要求。

4.3 2014年《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》

2014年，第2部《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第650號）發(fā)布，其中第九條規(guī)定：申請第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊，應(yīng)當提交下列資料：①產(chǎn)品風險分析資料；②產(chǎn)品技術(shù)要求；③產(chǎn)品檢驗報告；④臨床評價資料；⑤產(chǎn)品說明書以及標簽樣稿；⑥與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系文件；⑦證明產(chǎn)品安全、有效所需的其他資料[3]。

相比2004年16號令的要求，650號令關(guān)于注冊申報資料要求主要變化包括將注冊產(chǎn)品標準修改為產(chǎn)品技術(shù)要求，將臨床試驗資料修改為臨床評價資料，并增加了上述⑥和⑦部分。

4.4 醫(yī)療器械注冊申報資料要求

650號令發(fā)布后，《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令 第4號）隨之修訂發(fā)布，關(guān)于注冊申報資料的要求以2014年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局第43號公告的形式公布[4]，首次統(tǒng)一了境內(nèi)和進口醫(yī)療器械的要求。我國已成為IMDRF成員國，為加快與國際接軌，提升監(jiān)管的科學性，2014年醫(yī)療器械注冊申報資料修訂過程參考nIVD MA ToC內(nèi)容，對于650號令中新增的⑥和⑦部分進行了細化，強化了對產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)過程中研究資料的要求。醫(yī)療器械技術(shù)審評實現(xiàn)了從審“標準和檢驗”“臨床試驗”到審“設(shè)計開發(fā)”“臨床評價”的轉(zhuǎn)變。

在非臨床證據(jù)方面，通過比較43號公告和IVD MA ToC可以發(fā)現(xiàn)，其主要技術(shù)差異在于，刪減了關(guān)于可用性和非臨床文獻的要求，并將nIVD MA ToC目錄中的物理和機械性能、化學和材料特性、電氣系統(tǒng)安全、機械、環(huán)境保護、電磁兼容、輻射安全等要求整合為“性能研究”。43號公告雖未明確將nIVD MA ToC中“非材料介導的熱原”列入申報資料要求，但實際技術(shù)審評過程中，對于適用產(chǎn)品，需要在生物相容性評價研究資料中提交熱原的研究資料。

在臨床證據(jù)方面，650號令首次用“臨床評價資料”替換了一直以來的“臨床試驗資料”的要求，并提出了“免于進行臨床試驗”的情形。650號令實施后，我國醫(yī)療器械注冊按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)審查指導原則》提交臨床評價資料，臨床評價路徑由原來單一的“臨床試驗”路徑擴展為“免于進行臨床試驗（即豁免目錄）”“同品種比對”“臨床試驗”三條路徑[5]。

650號令的發(fā)布實施是我國醫(yī)療器械臨床評價管理的重大改革，極大地降低了申請注冊醫(yī)療器械開展臨床試驗的比例。43號公告關(guān)于注冊申報資料要求的修訂是醫(yī)療器械注冊管理中一次質(zhì)的飛躍，具有重大歷史意義。這標志著我國醫(yī)療器械監(jiān)管國際化實現(xiàn)新突破，注冊管理的系統(tǒng)性和科學性得到了極大提升，更好地保障人民群眾用械安全。

 

五 深化審評審批制度改革背景下的申報材料要求

 

5.1 2021年《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》實施

面對近年來產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展和改革不斷深化的新形勢，黨中央、國務(wù)院就深化藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革作出了一系列重大決策部署。為適應(yīng)新形勢的需要，以法規(guī)形式鞏固改革成果，從制度層面進一步促進醫(yī)療器械創(chuàng)新，《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第739號）修訂發(fā)布，自2021年6月1日起施行。隨著739號令發(fā)布實施，《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）、《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家藥品監(jiān)督管理局 2021年第121號）等配套文件也同步修訂發(fā)布。相比650號令，739號令與注冊申報資料要求相關(guān)的條款并未發(fā)生變化，明確了對于第二類和第三類醫(yī)療器械，檢驗報告也可以是自檢報告。

2018年，IMDRF對EP再次修訂，相比2012版，2018版中通用基本原則的條款更加完善和全面，關(guān)于風險的考慮更加細化，并增加了特殊醫(yī)療器械應(yīng)考慮的具體風險和專用要求。如可吸收醫(yī)療器械、納米材料、醫(yī)學影像類器械、植入式醫(yī)療器械、能量治療類器械、含有藥物成分的組合產(chǎn)品、體外診斷類醫(yī)療器械等[6]。2020年3月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》（簡稱《基本原則》）?！痘驹瓌t》2.2.1中指出，“基于監(jiān)管要求，醫(yī)療器械可能需要進行臨床評價（如適用）”[7]。由此可見，臨床評價應(yīng)基于產(chǎn)品技術(shù)特征和臨床風險按需開展，并不是滿足《基本原則》的必要條件。為實現(xiàn)監(jiān)管的國際化、統(tǒng)一化和科學化，739號令對臨床評價的要求進行了修訂完善，將“免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械”修改為“免于進行臨床評價的醫(yī)療器械”。739號令發(fā)布后，臨床評價由三條路徑變更為同品種比對和臨床試驗兩條路徑。

5.2 2021年醫(yī)療器械注冊申報資料修訂方向

739號令發(fā)布實施后，醫(yī)療器械注冊申報資料要求也進行修訂，修訂的主要技術(shù)內(nèi)容包括：①進一步借鑒和參考nIVD MA ToC的要求，對申報資料要求結(jié)構(gòu)和內(nèi)容進行修改，增加了質(zhì)量管理體系文件要求。②按照《基本原則》要求，結(jié)合技術(shù)審評實際情況，修改完善了非臨床研究的有關(guān)內(nèi)容，細化了在能量治療類器械、軟件及網(wǎng)絡(luò)安全、生物學特性、聯(lián)合使用、輻射安全、燃爆風險等方面的要求，對于醫(yī)療器械安全和性能的評價更加全面深入。舉例來說，臨床使用過程中常常存在醫(yī)療器械主機與附件、醫(yī)療器械與藥物、IT設(shè)備以及不同醫(yī)療器械之間等聯(lián)合使用的情形，根據(jù)《基本原則》2.5.1、2.5.2d)h)、2.5.5、2.6.4條款的要求，增加了“聯(lián)合使用”的非臨床研究要求；另根據(jù)技術(shù)審評的實際情況，對于向患者提供能量或物質(zhì)（聲、光、電、微波等）治療的醫(yī)療器械，其治療參數(shù)的合理性對于產(chǎn)品的安全有效性至關(guān)重要，能量過大可能導致除預(yù)期靶組織外，對正常組織造成不可接受的傷害，能量過小可能達不到治療效果，因此本次注冊申報資料增加了“量效關(guān)系和能量安全”的非臨床研究要求。通過識別不同醫(yī)療器械可能需要開展的非臨床研究，不僅統(tǒng)一了注冊申報和技術(shù)審評的尺度，也為醫(yī)療器械的安全有效提供了更加全面的證據(jù)。③免于進行臨床評價的第二類、第三類醫(yī)療器械，可通過等同性論證或非臨床資料綜述論證其安全有效性，將相關(guān)資料要求納入非臨床資料范疇。

 

六結(jié)語

 

醫(yī)療器械注冊是對醫(yī)療器械的安全性、有效性和質(zhì)量可控性等進行審查的過程，《基本原則》對安全有效進行了具體的闡述，注冊申報資料是證明安全有效、質(zhì)量可控的證據(jù)合集。隨著我國醫(yī)療器械注冊監(jiān)管不斷成熟和發(fā)展，醫(yī)療器械上市從最初僅需要符合標準的行業(yè)監(jiān)管到以進行注冊檢測和/或臨床試驗為核心，再到基于產(chǎn)品技術(shù)特征和臨床預(yù)期用途全面開展設(shè)計驗證和設(shè)計確認。三十多年來，我國醫(yī)療器械注冊申報資料要求經(jīng)歷了從無到有，從逐步規(guī)范到系統(tǒng)科學的過程。伴隨著醫(yī)療器械監(jiān)管的國際融合，我國醫(yī)療器械注冊申報資料的要求也將不斷地向規(guī)范化、系統(tǒng)化和科學化邁進，從理念和制度上助推監(jiān)管科學持續(xù)深入發(fā)展。