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摘 要 目的：介紹藥品上市后包裝材料變更的國內(nèi)外管理模式和技術(shù)要求概況，對我國相關(guān)管理制度中的薄弱點(diǎn)提出意見和建議，以確保藥品上市后的安全、有效和質(zhì)量可控。方法：通過匯總分析目前我國和美日歐對藥品上市后包裝材料變更管理的法律法規(guī)、指導(dǎo)原則和技術(shù)要求，研究其異同點(diǎn)。結(jié)果：國內(nèi)外對藥品上市后包裝材料的變更要求多數(shù)涵蓋在藥品的變更要求中，變更管理的總體考慮、關(guān)注重點(diǎn)、變更情形和研究驗(yàn)證工作基本相同，并且都特別關(guān)注變更風(fēng)險(xiǎn)；不同的是美日歐對藥包材自身變更的要求在備案文檔中均有明確規(guī)定，我國關(guān)聯(lián)審評審批相關(guān)政策文件還沒有具體要求。另外，各國對部分變更類別的風(fēng)險(xiǎn)判定尺度不同，國外更注重變更風(fēng)險(xiǎn)級別的動(dòng)態(tài)評估。結(jié)論：在ICH Q12指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上，結(jié)合藥品包裝材料的材質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)和使用風(fēng)險(xiǎn)，制定更加科學(xué)有效的藥品上市后包裝材料變更管理制度是大勢所趨。

由于制藥技術(shù)進(jìn)步、產(chǎn)品質(zhì)量提升或市場變化等種種原因，藥品上市后經(jīng)常會(huì)發(fā)生變更。加強(qiáng)藥品上市后變更管理，保障人民群眾用藥安全，是對藥品上市后的變更進(jìn)行科學(xué)監(jiān)管的重要任務(wù)。我國也越來越重視藥品上市后的變更管理，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》[1]，2021年出臺的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[2]，《藥品注冊管理辦法》[3]、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[4]等法律法規(guī)也對藥品生產(chǎn)過程中的變更分類管理、附條件批準(zhǔn)、年度報(bào)告、藥品上市后管理等內(nèi)容進(jìn)行了增補(bǔ)。

藥品上市后包裝材料（以下簡稱“藥包材”）的變更是藥品全生命周期維護(hù)的重要組成部分，既涉及到藥品中藥包材的變更，比如藥品生產(chǎn)企業(yè)變更或新增藥包材的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商，變更或新增藥包材類型、大小和形狀，變更或新增次級包裝、外包裝及附屬物（比如給藥器具、藥棉、干燥劑等），又涉及到藥包材自身變更，例如藥包材生產(chǎn)企業(yè)注冊地或生產(chǎn)地的變更、藥包材的材料配方工藝變更、基本特性、工藝過程控制和質(zhì)量控制等變更。這兩類變更既可能是獨(dú)立變更又可能是交聯(lián)變更，所以變更的復(fù)雜性、交聯(lián)性以及變更風(fēng)險(xiǎn)的不確定性都給藥包材的變更管理帶來諸多困難。

本文對國內(nèi)外藥品上市后藥包材變更的管理模式和技術(shù)要求進(jìn)行了概括比較，歸納了其異同點(diǎn)，并提出一些參考建議。

一、目前我國關(guān)于藥包材變更的管理程序和技術(shù)要求

關(guān)于藥包材自身變更，我國目前的政策法規(guī)（見表1）中僅提到藥包材發(fā)生變更時(shí)，登記人應(yīng)主動(dòng)開展研究，及時(shí)將變更及研究信息通知相關(guān)藥品上市許可持有人，在登記平臺更新相關(guān)信息，并在年度報(bào)告中匯總，但對藥包材自身變更分類的識別、變更情形的界定以及各類變更應(yīng)該做的研究工作還沒有具體的指導(dǎo)；中國醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)發(fā)布的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《藥包材變更研究技術(shù)指南》中雖列舉了藥包材變更分類、變更項(xiàng)目與變更內(nèi)容，給出了高風(fēng)險(xiǎn)/非高風(fēng)險(xiǎn)藥包材組件/系統(tǒng)技術(shù)類變更項(xiàng)目與變更研究的條目，但對變更的分類還較為概括，列出的研究驗(yàn)證工作內(nèi)容也不是很具體。見表1。

關(guān)于藥品中藥包材的變更，《藥品注冊管理辦法》規(guī)定了總的變更原則和分類，對藥品上市后的變更按照其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度實(shí)行分類管理，分為審批類、備案類和報(bào)告類變更，分別對應(yīng)重大變更、中等變更和微小變更?！端幤飞鲜泻笞兏芾磙k法（試行）》將變更管理分為生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更和注冊管理事項(xiàng)變更，主要對上市許可持有人和生產(chǎn)場地變更進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定，更多的是變更程序、基本要求上的規(guī)定。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心按化學(xué)藥、中藥、生物制品[10-12]等分類出臺了相應(yīng)的變更指導(dǎo)原則，都涉及到了包裝材料和容器的變更，均是按變更情形分為重大、中等、微小三類情況，并列舉了相應(yīng)的技術(shù)要求，其中變更類型主要是針對藥品中使用的藥包材的變更例如包裝裝量、包材材質(zhì)和/或類型的變更，包材供應(yīng)商、尺寸和/或形狀的變更，去除部分次級包裝、包材材料、結(jié)構(gòu)、用途的變更等，要求做的研究驗(yàn)證工作也主要是針對藥品企業(yè)，例如對變更后樣品進(jìn)行檢驗(yàn)、相容性研究、穩(wěn)定性考察等，但對藥包材自身的變更例如藥包材自身的生產(chǎn)配方、基本特性、生產(chǎn)信息、質(zhì)量控制等變更未有涉及。

二、國外關(guān)于藥包材變更的管理程序和技術(shù)要求

2.1 美國

美國對藥包材采用的是藥物主控文件（Drug Master File，DMF）制度[13]，因此，對于藥包材自身變更，DMF持有人對其DMF內(nèi)容的任何改變都應(yīng)修訂DMF，說明受影響信息，并提前告知受影響的臨床試驗(yàn)發(fā)起人或上市許可申請人，以便他們補(bǔ)充或修訂。在《Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》[14]指導(dǎo)原則的IV Postapproval PackagingChanges中明確要求，對包裝系統(tǒng)和包材系統(tǒng)中的任何組分、材料、結(jié)構(gòu)、已批準(zhǔn)工藝的變更均需按照21 CFR 314.70（Supplements and Other Changesto An Approved Application）[15]和21 CFR 601.70（Changes to An Approved Application）[16]的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行報(bào)告。此外，F(xiàn)DA還在疫情期間緊急發(fā)布了COVID-19 容器密封系統(tǒng)和組件變更：玻璃瓶和膠塞（COVID-19 Container Closure System andComponent Changs: Glass Vials and Stoppas Guidancefor Industry）指導(dǎo)原則[17]，對玻璃瓶和膠塞的性能變更、生產(chǎn)來源或生產(chǎn)地點(diǎn)的變更、制造或加工變更進(jìn)行了更清晰詳細(xì)的指導(dǎo)。

對于藥品中藥包材的變更，美國也跟我國一樣，有FD&C Act Chapter V: Drugs and Devices（Sec.506ASec. 356a - Manufacturing Changes）[18]、21CFR第314.70節(jié)[15]、DMF Guidance[13]等法律法規(guī)規(guī)定了變更的總體原則和分類，對已批準(zhǔn)藥品的生產(chǎn)變更根據(jù)變更對藥品的安全性和有效性存在的潛在影響程度將變更分為事先須審批的補(bǔ)充申請（Prior Approval Supplement，PAS）、30天后生效的補(bǔ)充申請（Changes Being Effected-30，CBE30）或立即生效的補(bǔ)充申請（Changes Being Effected，CBE）、年度報(bào)告（Annual Report，AR）。FDA也將藥品分為化學(xué)藥和天然藥物、生物制品，并以此為分類制定了各類制劑變更的指導(dǎo)原則，在指導(dǎo)原則中分別對生產(chǎn)場地、制造過程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料和容器、其他變更、關(guān)聯(lián)變更進(jìn)行了要求，其中以Guidance for Industry Changes to an ApprovedNDA or ANDA[19]最為全面，也是最新發(fā)布的。研究驗(yàn)證工作包括：擬變更信息的詳細(xì)描述；變更涉及的產(chǎn)品；受影響的場地或區(qū)域；對生產(chǎn)和控制變更的完整描述；對評價(jià)變更影響所用的方法和所實(shí)施的研究及數(shù)據(jù)；對于天然產(chǎn)物、重組DNA衍生蛋白質(zhì)/多肽，或原料藥與單克隆抗體的復(fù)合物或綴合物，需提交相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告和SOP清單；對于滅菌程序和驗(yàn)證相關(guān)方法，也需提交相關(guān)驗(yàn)證報(bào)告和SOP清單。

2.2 歐盟

歐 洲 藥 品 管 理 局 （ European Medicines Agency，EMA）規(guī)定藥品制劑申請人在藥品制劑申請資料中遞交詳細(xì)的包裝材料信息，體現(xiàn)在通用技術(shù)文檔（Common Technical Document，CTD）申報(bào)資料[20]模塊三的包裝材料/容器（名稱、劑型），包括3.2.S.6（原料藥的包裝材料/容器）、3.2.P.2.4（產(chǎn)品開發(fā)階段的包裝材料/容器）和3.2.P.7（制劑的包裝材料/容器）。應(yīng)提交包裝材料/容器的描述，包括每個(gè)初級包裝組件的結(jié)構(gòu)材料特征及其規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括描述和特征（關(guān)鍵尺寸，必要時(shí)附圖紙）、非藥典方法應(yīng)有驗(yàn)證；歐洲藥典未收載時(shí)，應(yīng)提供食品相容性證書。對于非功能性次級包裝，應(yīng)提供簡要說明。對于功能性次級包裝，應(yīng)提供附加信息。材料的選擇，防潮和避光，材料相容性（包括容器的吸附和浸出）、結(jié)構(gòu)材料的安全性和性能（輸送劑量的可重復(fù)性）等藥品開發(fā)時(shí)選擇藥包材的信息應(yīng)體現(xiàn)在3.2.P.2.4中。因此，在歐盟無論是藥包材自身變更還是藥品中藥包材的變更，都應(yīng)及時(shí)修訂CTD中的相應(yīng)資料。

為更好地指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行變更管理，歐盟委員會(huì)2013年8月頒發(fā)了《Reg.（EC）NO.1234/2008中關(guān)于對人獸用藥品上市后的變更檢查及根據(jù)這些程序進(jìn)行變更所提交文件檢查，第Ⅱ、 Ⅱa、Ⅲ和Ⅳ章中設(shè)定的操作程序、變更不同分類細(xì)節(jié)指南》[21]，對于已批準(zhǔn)上市許可內(nèi)容發(fā)生的變更，歐盟依據(jù)以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的方法評估變更風(fēng)險(xiǎn)，并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度的不同，采取事前審批、自行變更再審批或者告知三種形式的監(jiān)管措施，具體分為I A、I B、Ⅱ類、延伸申請、緊急安全限制等五類變更類型。指南中分別針對原料藥和制劑的包裝材料/容器變更進(jìn)行了列表，包括了包裝材料/容器類型或配方、規(guī)格參數(shù)和/或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、測試方法、形狀或尺寸、包裝尺寸、不與制劑接觸的（主要）包裝材料的任何部分（如翻蓋顏色、安瓿色碼環(huán)、針頭護(hù)罩）、供應(yīng)商的變更，并列出了各種變更情形需滿足的條件、應(yīng)提交的研究驗(yàn)證資料及對應(yīng)的變更類別。

2.3 日本

日本實(shí)行原料藥等注冊原簿（Master File，MF）制度，對于藥包材自身變更，《藥事法施行規(guī)則》第46~47/79~81條規(guī)定了MF登記事項(xiàng)的變更與輕微變更的范圍及需遞交的材料，MF登記內(nèi)容變更時(shí)，必須和使用該MF的制劑持有人做充分交流，在協(xié)商的基礎(chǔ)上，根據(jù)變更內(nèi)容不同，辦理相關(guān)的變更手續(xù)[22]。另外，根據(jù)變更內(nèi)容的不同，使用該MF的制劑也可能需要辦理變更手續(xù)。對于藥品中藥包材的變更，在《藥品上市許可申請表說明指南》[23]中對藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)方法、生產(chǎn)過程的變更進(jìn)行了要求。見表2。

三、國內(nèi)外關(guān)于藥品上市后藥包材變更管理的異同點(diǎn)

比較國內(nèi)外變更管理法規(guī)及指導(dǎo)原則可發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外對藥品上市后包裝材料的變更管理多數(shù)涵蓋在藥品的變更中，對藥包材自身的變更涉及較少，即包材企業(yè)變更管理更多的是依賴于藥品企業(yè)的審計(jì)。對藥品中藥包材變更管理的基本原則都是以風(fēng)險(xiǎn)為依據(jù)，重點(diǎn)監(jiān)管高風(fēng)險(xiǎn)變更，降低對低風(fēng)險(xiǎn)變更的監(jiān)管投入，對變更管理的總體考慮、關(guān)注重點(diǎn)、變更情形和研究驗(yàn)證工作基本相同?？傮w考慮都是藥物和包裝材料之間不得發(fā)生不良相互作用，變更應(yīng)能對保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用；并在變更時(shí)重點(diǎn)關(guān)注制劑的給藥途徑、包裝材料和容器的性能、包材成分和制劑之間相互作用的可能性；變更情形一般都包括：包裝裝量、包裝材質(zhì)和類型、供應(yīng)商、尺寸和/或形狀的變更、藥包材生產(chǎn)場地、藥包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、次級包裝，研究驗(yàn)證工作包括變更原因及詳細(xì)變更情況、變更前后包材特性對比、工藝驗(yàn)證、穩(wěn)定性、相容性、密封性、樣品檢驗(yàn)等。不同的是美日歐對藥包材自身變更的要求在備案文檔中均有明確規(guī)定，我國關(guān)聯(lián)審評審批相關(guān)政策文件中還沒有具體要求，而藥品的變更流程并不適應(yīng)于藥包材；另外，國內(nèi)外對一些變更類別的風(fēng)險(xiǎn)判定尺度不同，比如在定量容器中非無菌藥品的單位（例如片劑、膠囊劑）數(shù)量或標(biāo)記量（例如克、毫升）的變化，我國屬于微小變更，美國歐盟屬于中等變更。而且，國外更注重動(dòng)態(tài)評估變更風(fēng)險(xiǎn)級別采用批準(zhǔn)后變更管理方案（Post-approval Change Management Protocol，PACMP）降低變更事項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)級別，賦予企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)變更的靈活性。國內(nèi)外關(guān)于上市后藥品中包裝材料和容器變更的情形及分類比較。見表3。

四、討論與建議

2016年至今關(guān)于原輔包與藥品關(guān)聯(lián)審評審批制度的一系列政策文件陸續(xù)落地，藥包材由單獨(dú)審評審批變?yōu)榕c藥品關(guān)聯(lián)審評審批，藥包材風(fēng)險(xiǎn)的責(zé)任主體也落在藥品企業(yè)身上，但多數(shù)藥品企業(yè)并不能準(zhǔn)確識別藥包材的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在藥品生產(chǎn)使用過程中隨著產(chǎn)品創(chuàng)新、持續(xù)改進(jìn)、工藝性能以及質(zhì)量監(jiān)測導(dǎo)致藥包材的變更時(shí)，如何評估變更風(fēng)險(xiǎn)、應(yīng)該開展哪些變更的研究、如何開展研究評估還很迷茫；而目前的政策文件對藥包材與藥品關(guān)聯(lián)后出現(xiàn)有關(guān)信息和材料的變更，要求尚不夠清晰。所以，加強(qiáng)藥包材變更控制管理已經(jīng)成為亟待解決的一項(xiàng)重要工作，制訂以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的上市后藥包材變更管理制度迫在眉睫。對于上市后藥包材變更管理制度的制定筆者有如下幾點(diǎn)建議。

4.1 對藥品中藥包材的變更和藥包材自身變更分別考慮，精準(zhǔn)識別變更風(fēng)險(xiǎn)

藥品中藥包材的變更與藥包材自身變更有可能同時(shí)發(fā)生，也可能獨(dú)立發(fā)生，因此，藥品生產(chǎn)業(yè)和藥包材生產(chǎn)企業(yè)均需建立變更管理程序。但藥包材與藥品關(guān)聯(lián)審評審批后，其配方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等質(zhì)量控制信息不再單獨(dú)核準(zhǔn)，多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)無法準(zhǔn)確獲取其所用藥包材的詳細(xì)質(zhì)量控制信息，多數(shù)藥包材生產(chǎn)企業(yè)也不清楚自身的變更會(huì)給藥品帶來何種影響或?qū)ψ兏u估會(huì)有偏差，因此，制定上市后藥包材變更管理制度時(shí)分別考慮這兩類變更，對企業(yè)來說實(shí)用性和可操作性更強(qiáng)。

4.2 結(jié)合藥包材自身風(fēng)險(xiǎn)和使用風(fēng)險(xiǎn)科學(xué)評估變更風(fēng)險(xiǎn)

在藥包材變更中應(yīng)該關(guān)注兩個(gè)方面：一是藥包材在使用中的風(fēng)險(xiǎn)，要對高風(fēng)險(xiǎn)和中低風(fēng)險(xiǎn)藥品使用的藥包材變更風(fēng)險(xiǎn)區(qū)別對待；二是藥包材本身的風(fēng)險(xiǎn)，比如口服制劑雖然是低風(fēng)險(xiǎn)藥品，但如果使用回收料、新材料的藥包材，同樣會(huì)引發(fā)藥品質(zhì)量問題，所以應(yīng)該結(jié)合藥包材自身風(fēng)險(xiǎn)和使用風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行變更的雙項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評估。

4.3 充分利用變更管理工具，與現(xiàn)有政策文件保持統(tǒng)一

ICH Q12《藥品生命周期管理的技術(shù)和法規(guī)考慮》闡述了基于風(fēng)險(xiǎn)的CMC變更分類、既定條件（Established Conditions，ECs）、批準(zhǔn)后變更管理方案（Post-Approval Change Management Protocol，PACMP）、藥品生命周期管理（ProductLife Cycle Management，PLCM）、藥品質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System，PQS）和變更管理、監(jiān)管評估和檢查的關(guān)系及已上市藥品的批準(zhǔn)后變更等內(nèi)容，將藥品生命周期的不同階段連接，為申請人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供了統(tǒng)一的風(fēng)險(xiǎn)控制框架，加強(qiáng)批準(zhǔn)后變更的管理。其中，既定條件是對于確保產(chǎn)品質(zhì)量是必須的、具有法律約束力的信息（或被批準(zhǔn)的事項(xiàng)），對ECs 的任何變更都需要提交給監(jiān)管部門?！蛾P(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》（2019年第56號）中對藥包材登記資料進(jìn)行了登記人基本信息變更、藥包材基本信息變更（藥包材名稱、包裝系統(tǒng)/組件、配方、基本特性）、生產(chǎn)信息（生產(chǎn)工藝和過程控制、半成品/中間體的控制）、質(zhì)量控制等方面的要求，可以視為藥包材生產(chǎn)中的既定條件，因此，可以從以上幾個(gè)方面進(jìn)行分析研判，制定我國的上市后藥包材變更管理制度，科學(xué)合理地對藥包材變更進(jìn)行管理，以確保藥品上市后的安全、有效和質(zhì)量可控。

4.4 確認(rèn)變更責(zé)任主體，厘清各方責(zé)任

雖然藥品上市許可持有人是整體責(zé)任人，但藥包材生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對藥包材自身的變更負(fù)主體責(zé)任，因此，在上市后藥包材變更管理制度中應(yīng)厘清藥品上市許可持有人和藥包材生產(chǎn)企業(yè)對藥包材應(yīng)負(fù)的責(zé)任。藥品上市許可持有人對已上市制劑所用藥包材的使用環(huán)節(jié)的變更研究、研究結(jié)果的自我評估和持續(xù)動(dòng)態(tài)的變更管理擔(dān)負(fù)主體責(zé)任，并負(fù)有監(jiān)督、核查藥包材生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任。藥包材生產(chǎn)企業(yè)對已上市制劑中使用的藥包材在生產(chǎn)環(huán)節(jié)的所有變更研究、研究結(jié)果的自我評估和持續(xù)動(dòng)態(tài)的變更管理擔(dān)負(fù)主體責(zé)任，并負(fù)有告知制劑生產(chǎn)商變更內(nèi)容和研究結(jié)果的責(zé)任。