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      眾所周知，醫(yī)療器械設計開發(fā)有八大過程，一大工具，八大過程是：策劃、輸入、輸出、驗證、確認、轉換、更改、評審，一大工具即風險管理，風險管理不僅貫穿于整個醫(yī)械設計開發(fā)周期，更是貫穿于整個產品的生命周期，一言半語講不清楚，有機會單獨開個專題來講，今天僅僅談談設計開發(fā)八大過程。

關于這八大過程，ISO 13485第7.3章以及GMP第6章都進行了詳細的規(guī)定，ISO 13485在國內等同轉換為YY/T 0287，是醫(yī)療器械質量管理體系推薦性行業(yè)標準，實施ISO 13485認證的第三方認證機構不具備行政許可資格，而GMP是藥監(jiān)部門制定的強制性法律法規(guī)，是國內上市許可必須符合的規(guī)范。另外，為指導監(jiān)管部門對醫(yī)療器械生產企業(yè)實施GMP的現(xiàn)場檢查和對檢查結果的評估,國家局制定了《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導原則》（以下簡稱《指導原則》），《指導原則》適用于醫(yī)療器械注冊、變更及延續(xù)現(xiàn)場核查，適用于生產許可、變更及延續(xù)現(xiàn)場核查，也適用于各類監(jiān)督檢查，所以本文就結合《指導原則》來談談個人對八大過程的理解，一家之言，僅供參考，不當之處，多多包涵。

首先要了解什么是設計開發(fā)，設計開發(fā)是指將要求轉換成產品、過程或體系規(guī)定的特性或規(guī)范的一組過程，這一過程包含了上文提到的八大子過程，在設計開發(fā)過程中，需要有文件來進行控制，正如《指導原則》5.1.1規(guī)定：應當建立設計控制程序并形成文件，對醫(yī)療器械的設計和開發(fā)過程實施策劃和控制。這條要求組織要有設計控制程序文件，設計控制程序文件也是19個常用程序文件之一（19個常用程序文件見附錄1），《指導原則》對設計控制程序文件應包括的內容也做出了詳細規(guī)定，即設計和開發(fā)的各個階段的劃分；適合于每個設計和開發(fā)階段的評審、驗證、確認和設計轉換活動；設計和開發(fā)各階段人員和部門的職責、權限和溝通；風險管理要求。另外需注意的是，設計控制程序文件作為文件，也應符合GMP第五章文件管理的要求，掌握了設計控制程序文件要求，接下來再細看八大過程。

 

一、設計開發(fā)策劃

 

《指導原則》5.2.1 規(guī)定：在進行設計和開發(fā)策劃時，應當確定設計和開發(fā)的階段及對各階段的評審、驗證、確認和設計轉換等活動，應當識別和確定各個部門設計和開發(fā)的活動和接口，明確職責和分工。

同時《指導原則》也規(guī)定了策劃階段應考慮的六條內容，在此不再贅述，簡單來講，策劃階段是指組織對將要設計開發(fā)的產品進行規(guī)劃，包括但不限于進行市場調研、競品分析、專利查詢、設計開發(fā)各階段的劃分及責任分工、各階段評審設置以及輸出結果、風險分析等等，策劃階段常見輸出的文檔有：

（1）市場調研報告

（2）技術分析報告

（3）項目可行性報告

（4）項目可行性報告評審記錄

（5）設計和開發(fā)任務書

（6）設計和開發(fā)計劃

（7）風險管理計劃

 

二、 設計開發(fā)輸入

 

設計開發(fā)輸入是整個設計開發(fā)過程中重要的一環(huán)，是判斷后面的輸出是否滿足要求的依據，在設計開發(fā)輸入階段就要識別出所有的需求，《指導原則》5.3.1對輸入的內容提出了要求：設計和開發(fā)輸入應當包括預期用途規(guī)定的功能、性能和安全要求、法規(guī)要求、風險管理控制措施和其他要求，5.3.2又規(guī)定：應當對設計和開發(fā)輸入進行評審并得到批準，保持相關記錄。基于此，常見的設計開發(fā)輸入資料有

（1）顧客要求

（2）產品預期用途

（3）產品使用說明

（4）性能要求（使用、貯存、搬運、維護、包裝標簽的要求）

（5）安全性和可靠性

（6）與預期使用環(huán)境的相容性

（7）強制和非強制標準

（8）法律法規(guī)的要求

（9）制造方法和材料

（10）風險分析

（11）設計和開發(fā)輸入評審

 

三、設計開發(fā)輸出

 

設計開發(fā)輸出中5.4.1條款是一個星號項，提到“設計和開發(fā)輸出應當滿足輸入要求，包括采購、生產和服務所需的相關信息、產品技術要求等。”這些輸出內容是保證后續(xù)產品落地的基礎，《指導原則》給出了9項輸出內容，加上貫徹全過程的風險管理以及評審要求，常見的輸出資料如下：

（1）采購信息，例如所采購原材料（組件）名稱及所符合的標準，物料等級及供應商類別等

（2）生產和服務所需的信息，例如產品圖紙，工藝規(guī)程，作業(yè)指導書等

（3）產品技術要求

（4）產品檢驗規(guī)程或指導書，例如進貨檢驗、過程檢驗、出廠檢驗規(guī)程

（5）規(guī)定產品的安全和正常使用所必須的產品特性

（6）標識和可追溯性要求，例如標簽樣稿、包裝圖紙等

（7）提交給注冊審批部門的文件

（8）樣機或樣品

（9）生物學評價結果和記錄，包括材料的主要性能要求

（10）安全風險分析資料

（11）設計開發(fā)輸出評審

值得一提的是，《醫(yī)療器械注冊質量管理體系核查指南》提到的四個重點核查方向—研發(fā)、采購、生產、質量，在設計開發(fā)輸出中都有所對應的資料，研發(fā)不必提，輸出的資料本就是研發(fā)資料的重要組成，采購方面的物料明細、物料標準或要求、供應商名稱及分類等，生產方面的生產圖紙、作業(yè)指導書、生產工藝流程、關鍵工序、特殊過程、工藝參數(shù)、設備清單等，質量方面的檢驗設備、檢驗規(guī)程等，這些都能在設計開發(fā)輸出中找到對應的內容。

 

四、設計開發(fā)轉換

 

設計開發(fā)轉換是從研制樣品到產品批量生產之間最重要的工作，轉換活動是將設計開發(fā)輸出的產品規(guī)范向用于制造過程的制造規(guī)范轉換的過程，要重點關注工藝技術的可靠性驗證和可行性驗證，以確保能夠滿足批量大規(guī)模生產，只有通過設計開發(fā)轉換，才能證明設計開發(fā)輸出內容適用于大批量生產。設計開發(fā)轉換常常涉及到的資料有：

（1）設計開發(fā)轉換計劃

（2）物料采購記錄

（3）物料入場檢驗記錄

（4）物料領用記錄

（5）生產記錄

（6）設備使用記錄

（7）員工培訓記錄

（8）半成品、成品檢驗記錄

（9）試生產評審記錄

值得注意的是，在體考或監(jiān)督檢查中，物料來源、批量生產設備的配置、操作人員的培訓是檢查要點

 

五、設計開發(fā)驗證

 

設計開發(fā)驗證是指通過提供客觀證據對規(guī)定要求已得到滿足的認定過程，《指導原則》5.7.1提到：應當對設計和開發(fā)進行驗證，以確保設計和開發(fā)輸出滿足輸入的要求，并保持驗證結果和任何必要措施的記錄。常用驗證方法有：

（1）對設計的數(shù)據或要求采取不同的方法進行計算和驗證

（2）與類似設計進行比較

（3）制作樣機試驗和演示(如穩(wěn)定性)

（4）產品檢驗，分為全項目自檢、部分項目自檢+部分項目委托檢驗、全項目委托檢驗3種情形

（5）由有經驗的人員或專家對設計和開發(fā)文件進行評審

其中產品檢驗是最常用的方法，需注意的是，對于全項目自檢和部分項目自檢+部分項目委托檢驗的情形，要滿足《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》，對人機料法環(huán)各方面都有比較高的要求；對于全項目委托檢驗的情形，需要有資質的醫(yī)療器械檢驗機構出具的檢驗報告，產品技術要求完全采用國家標準、行業(yè)標準的，檢驗機構必須取得該國家標準、行業(yè)標準的資質認定，報告封面加蓋資質認定標志CMA章，并在報告?zhèn)渥⒅凶⒚鳌τ诋a品技術要求不涉及或部分涉及國家標準、行業(yè)標準進行檢驗并出具報告的，應在檢驗報告書備注中對承檢能力予以自我聲明，并承擔相應的法律責任。自我聲明內容為“該產品技術要求不涉及/部分涉及國家標準、行業(yè)標準，不能直接作為資質認定許可的依據，但本實驗室對報告涉及的檢驗項目具備相應的承檢能力”

常見的驗證項目如下：

（1）手消毒驗證

（2）潔凈工作服清洗效果驗證

（3）消毒劑消毒效果驗證

（4）空調凈化系統(tǒng)驗證

（5）制水系統(tǒng)驗證

（6）壓縮空氣系統(tǒng)驗證

（7）無菌檢驗方法驗證

（8）微生物限度檢驗方法驗證

（9）產品有效期驗證

 

六、設計開發(fā)確認

 

設計開發(fā)確認是指通過提供客觀證據對特定的預期用途或應用要求已得到滿足的認定。確認這一特殊過程包括安裝鑒定（IQ）、運行鑒定（OQ）、性能鑒定（PQ），要注意與上文提到的驗證的區(qū)分，驗證是證明是否滿足規(guī)定要求，確認是證明是否滿足預期用途，驗證注重的是過程，而確認注重的是結果。常用的確認方法有：

（1）臨床分析，包括免臨床評價和臨床評價

（2）通過技術手段模擬使用情況進行確認

（3）性能評價

（4） 對于家用儀器，產品實際使用評價等

其中臨床分析是最常用的方法，對于免臨床評價產品，雖然免于進行評價，但研發(fā)的新產品與《目錄》所述內容的對比、新產品與已獲準境內注冊的醫(yī)療器械的對比，還是要做的。臨床評價又分為同品種比對和臨床試驗。

常見的確認項目如下：

（1）焊接確認；

（2）塑料注塑成型

（3）清洗確認；

（4）無菌包裝封口過程確認；

（5）滅菌過程確認確認；

（6）解析過程確認；

（7）包裝運輸確認；

 

七、設計開發(fā)更改

 

《指導原則》規(guī)定：應當對設計和開發(fā)的更改進行識別并保持記錄，必要時，應當對設計和開發(fā)更改進行評審、驗證和確認，并在實施前得到批準。從中可以看到，設計開發(fā)更改時，要做到對變更的識別、記錄、評審、驗證、確認、批準。設計開發(fā)更改分為內部更改要求和外部更改要求，組織往往容易忽略外部更改要求，組織應關注注冊期間外部方提出的更改要求，例如注冊樣機整改、技術審評提出的更改要求等，根據外部要求做出的更改也要按控制流程得到有效控制，常見的更改記錄有：

（1）更改申請單

（2）更改記錄

（3）更改驗證/確認方案

（4）更改驗證/確認報告

（5）風險分析、更新風險管理文檔

（6）更改評審報告

（7）更改通知

 

八、設計開發(fā)評審

 

設計開發(fā)評審是為了確保設計開發(fā)結果的適宜性、有效性，是否達到規(guī)定的目標所進行的系統(tǒng)活動?！吨笇г瓌t》5.6.1要求組織應當在設計和開發(fā)的適宜階段安排評審，保持評審結果及任何必要措施的記錄。如果適宜階段不是很好判定的話，那就在每個階段都進行評審，來確保策劃的全面，輸入的適宜，輸出的完整，驗證的可靠，確認的有效，轉換的穩(wěn)定，更改的可控，從而確保設計和開發(fā)各階段的結果均滿足設計的要求，滿足法律法規(guī)的要求?？傮w設計開發(fā)評審可以從以下方面進行考慮：

（1）設計是否能滿足所有規(guī)定的產品要求

（2）設計和開發(fā)程序的設想是否有效

（3）是否選擇了適宜材料和/或措施

（4）是否考慮生物安全因素

（5）設計是否合理，并完成預期的醫(yī)療用途

（6）是否進行了覆蓋安全要素的風險分析

（7）工藝操作方面有無問題。

（8）產品的性能是否符合要求。

（9）包裝是否充分適宜？特別是對無菌醫(yī)療器械

（10）滅菌過程是否充分適宜

（11）器械和滅菌方法是否相協(xié)調

（12）在設計和開發(fā)過程中，更改和其效果控制的如何

具體到每一過程可以有具體要求，例如在輸入階段的評審主要有：設計是否滿足所有規(guī)定產品要求（法規(guī)、標準要求）、是否足以完成設計開發(fā)任務、是否可以有降低風險等。輸出階段的評審主要有：加工性能是否可行、選擇的材料是否適宜、技術上的可行性（如采購、生產、安裝、檢驗）、標簽是否適宜等。驗證和確認階段的評審主要有：包裝是否適宜、滅菌過程是否適宜、器械和滅菌方法是否相協(xié)調等。

附錄1：

1工作環(huán)境控制文件

2文件控制程序程序文件

3記錄管理程序文件

4設計控制程序文件

5采購控制程序文件

6計算機軟件確認程序文件

7滅菌過程確認程序文件

8產品標識控制程序文件

9可追溯性程序文件

10產品防護程序文件

11監(jiān)視和測量控制程序文件

12反饋程序文件

13質量管理體系內部審核程序文件

14不合格品控制程序文件

15忠告性通知發(fā)布和實施程序文件

16不良事件監(jiān)測程序文件

17數(shù)據分析程序文件

18糾正措施程序文件

19預防措施程序文件