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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-08-24 21:07
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查常見問(wèn)題與原因分析
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)及判定原則》是醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查的金標(biāo)準(zhǔn)。檢查要點(diǎn)包含 6 大項(xiàng)：臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備、受試者權(quán)益保障（倫理審查和知情同意）、臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)過(guò)程、記錄與報(bào)告（臨床試驗(yàn)記錄、臨床試驗(yàn)報(bào)告）和試驗(yàn)用醫(yī)療器械管理。判定原則將真實(shí)性問(wèn)題與合規(guī)性問(wèn)題進(jìn)行了定義，其中真實(shí)性問(wèn)題包括：數(shù)據(jù)影響醫(yī)療器械安全性/有效性評(píng)價(jià)結(jié)果、數(shù)據(jù)不能溯源、醫(yī)療器械不真實(shí)、瞞報(bào)與醫(yī)療器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和器械缺陷、使用方案禁用的合并用藥或醫(yī)療器械、臨床試驗(yàn)報(bào)告與研究機(jī)構(gòu)保存的報(bào)告數(shù)據(jù)不一致、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告與數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)或分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)中不一致等。
1.臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)中針對(duì)“臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備”的事宜，對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)、需要臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械獲批、臨床試驗(yàn)備案、獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、符合 GMP 要求、有自檢報(bào)告和一年內(nèi)的產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)合格報(bào)告、有相應(yīng)設(shè)施與條件、儀器設(shè)備定期維護(hù)和校驗(yàn)、研究者有相應(yīng)資質(zhì)和培訓(xùn)以及臨床試驗(yàn)協(xié)議等內(nèi)容進(jìn)行了明確的要求。
在被核查的項(xiàng)目中，發(fā)現(xiàn)與此相關(guān)的問(wèn)題共有4項(xiàng)，其中包括：（1）臨床試驗(yàn)資質(zhì)的問(wèn)題，如提交備案的“臨床試驗(yàn)備案表”中項(xiàng)目起止信息已過(guò)期，未及時(shí)到藥監(jiān)部門變更備案；（2）協(xié)議／合同審核相關(guān)的問(wèn)題，如協(xié)議中未明確醫(yī)療器械信息（器械名稱及型號(hào)），協(xié)議規(guī)定臨床試驗(yàn)資料在機(jī)構(gòu)至試驗(yàn)結(jié)束后5年，與醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范不一致等；（3）醫(yī)療器械無(wú)設(shè)備維護(hù)和校準(zhǔn)記錄。
這些問(wèn)題均沒(méi)有重復(fù)性，且多與藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理中工作流程和管理制度不完善相關(guān)。針對(duì)核查中出現(xiàn)的問(wèn)題，機(jī)構(gòu)內(nèi)部進(jìn)行了多次分享與討論，結(jié)合不斷更新的法律法規(guī)制定了新版的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)協(xié)議管理制度》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)運(yùn)行管理制度》和《臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證管理制度》。機(jī)構(gòu)管理人員對(duì)于醫(yī)療器械中各項(xiàng)文件的審核更加細(xì)致，質(zhì)控中增加相應(yīng)要點(diǎn)作為檢查標(biāo)準(zhǔn)，從而進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的規(guī)范化管理。
2.受試者權(quán)益保障（倫理審查、知情同意）
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)中的“臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備”事宜，包括“倫理審查”和“知情同意”兩部分。“倫理審查”針對(duì)包括委員培訓(xùn)情況、審查內(nèi)容與表決合規(guī)、審查記錄完整和審查文件的修訂等獲得倫理批準(zhǔn)，對(duì)跟蹤審查等內(nèi)容進(jìn)行了明確要求。“知情同意”對(duì)包括知情同意書內(nèi)容與版本、知情同意書的簽署及更新等內(nèi)容進(jìn)行了明確的要求。
在被核查的項(xiàng)目中，發(fā)現(xiàn)與此相關(guān)的問(wèn)題共有2項(xiàng)：（1）倫理審查相關(guān)的問(wèn)題，如知情同意書研究設(shè)計(jì)和步驟中表述為“本研究已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)”，但未提供本試驗(yàn)經(jīng)國(guó)家局批準(zhǔn)的證明文件；（2）作為牽頭單位，倫理委員會(huì)未建立協(xié)作審查工作程序。
這些問(wèn)題均沒(méi)有重復(fù)性，多與倫理委員會(huì)管理中管理流程和管理制度的不完善相關(guān)。倫理委員會(huì)針對(duì)核查中出現(xiàn)的問(wèn)題在內(nèi)部進(jìn)行了多次討論，并對(duì)倫理委員會(huì)委員進(jìn)行相關(guān)內(nèi)容的反饋與培訓(xùn)，結(jié)合專家意見與實(shí)際工作情況，針對(duì)性制定和修訂了包括《北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)協(xié)作審查工作程序》等管理制度與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以杜絕類似問(wèn)題再次出現(xiàn)。
3.臨床試驗(yàn)方案
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)中針對(duì)“臨床試驗(yàn)方案”，包括方案?jìng)惱砼鷾?zhǔn)、各中心版本一致、提交注冊(cè)的與機(jī)構(gòu)保存的方案一直等內(nèi)容進(jìn)行了明確的要求。在被核查的項(xiàng)目中，未發(fā)現(xiàn)與此相關(guān)的問(wèn)題。
4.臨床試驗(yàn)過(guò)程
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)中針對(duì)“臨床試驗(yàn)過(guò)程”的問(wèn)題，包括試驗(yàn)人員授權(quán)與培訓(xùn)、研究者負(fù)責(zé)醫(yī)療決定、有篩選入選表和篩選入選表、按照隨機(jī)要求開展試驗(yàn)、隨訪與檢查和方案一致且在規(guī)定時(shí)間內(nèi)、受試者符合入選與排除標(biāo)準(zhǔn)、有器械使用記錄、方案偏離和受試者退出應(yīng)備案、合并用藥/不良事件/器械缺陷等按方案記錄并上報(bào)等內(nèi)容進(jìn)行了明確的要求。
在被核查的項(xiàng)目中，發(fā)現(xiàn)與此相關(guān)的問(wèn)題共有圖片8項(xiàng)，具體分類如下：（1）與試驗(yàn)人員培訓(xùn)與授權(quán)相關(guān)，如申辦者對(duì)參與臨床試驗(yàn)人員進(jìn)行培訓(xùn)，且有培訓(xùn)記錄，但無(wú)培訓(xùn)效果評(píng)價(jià)；CRC 培訓(xùn)記錄未簽字且培訓(xùn)時(shí)間為授權(quán)日期結(jié)束當(dāng)日；研究者授權(quán)表中授權(quán)分工不合理。（2）隨訪點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和方案一致性問(wèn)題，如：臨床試驗(yàn)未按照檢查計(jì)劃開展檢查， 對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題未采取改正措施；臨床試驗(yàn)過(guò)程中部分操作未完全遵循方案，有 HCG 漏查和 TT 漏查；2020年1—7 月部分病歷未按方案要求進(jìn)行隨訪；試驗(yàn)方案及病例報(bào)告表中實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)為尿素氮，該機(jī)構(gòu)實(shí)際測(cè)定指標(biāo)為尿素，并按尿素的結(jié)果等級(jí)在病例報(bào)告中尿素氮一欄。（3）申辦方對(duì)臨床試驗(yàn)實(shí)施監(jiān)查相關(guān)問(wèn)題，如：申辦者對(duì)臨床試驗(yàn)實(shí)施 了監(jiān)察，有監(jiān)察記錄，但第一次訪視記錄中訪視日期書寫有誤等。
根據(jù)核查情況，臨床試驗(yàn)過(guò)程中的問(wèn)題既集中， 又是較為薄弱的一環(huán)。研究者對(duì)于方案的不熟悉， 對(duì)于流程中細(xì)節(jié)操作的關(guān)注度與執(zhí)行力不夠，是造成未能嚴(yán)格按照方案中各項(xiàng)要求實(shí)施試驗(yàn)的主要因素。各級(jí)質(zhì)控與監(jiān)察中的工作人員未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題和改正問(wèn)題也是造成方案違背較多的原因。試驗(yàn)過(guò)程中，各方應(yīng)加強(qiáng)溝通交流與培訓(xùn)，嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案中要求的訪視點(diǎn)，檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目開展各項(xiàng)工作， 增強(qiáng) GCP 意識(shí)，保留好授權(quán)與培訓(xùn)相關(guān)的各種記錄，以確保臨床試驗(yàn)的規(guī)范性。
5.記錄與報(bào)告（臨床試驗(yàn)記錄、臨床試驗(yàn)報(bào)告）
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)中“記錄與報(bào)告”包括“臨床試驗(yàn)記錄”與“臨床試驗(yàn)報(bào)告”兩部分。“臨床試驗(yàn)記錄”針對(duì)記錄的準(zhǔn)確與完整、錯(cuò)誤的規(guī)范修改、檢查結(jié)果可溯源、CRF與病歷一致性等等內(nèi)容進(jìn)行了明確要求。“臨床試驗(yàn)報(bào)告”則針對(duì)有分中心小結(jié)表、蓋章的小結(jié)表與總結(jié)報(bào)告的數(shù)據(jù)與CRF、數(shù)據(jù)庫(kù)一致性等內(nèi)容進(jìn)行了明確要求。
在被核查的項(xiàng)目中，未發(fā)現(xiàn)與“臨床試驗(yàn)報(bào)告” 相關(guān)的問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)與“臨床試驗(yàn)記錄”相關(guān)的問(wèn)題共有12項(xiàng)。其中包括：（1）不規(guī)范修改問(wèn)題，如：病例報(bào)告表中記錄更改，研究者簽字為首字母縮寫，未見研究者全名；部分病例報(bào)告表填寫內(nèi)容修改后，未注明修改理由。（2）CRF與病歷一致性問(wèn)題，如：“057號(hào)住院病歷記錄中包含泰勒寧片，原始病歷及 CRF均未記錄”;“050號(hào)住院病歷記錄有邁之靈片，CRF未記錄”;“隨機(jī)號(hào)292 原始病歷訪視2 及住院病歷的手術(shù)記錄中均記錄‘LCP萬(wàn)向遠(yuǎn)端鈦板2.4mm植入 1 塊’，CRF 記 錄 為 ＇LCP 萬(wàn) 向 遠(yuǎn) 端 鈦 板2.4mm植入3枚＇”。（3）記錄準(zhǔn)確與完整性問(wèn)題，如：“原始病歷及 CRF 中明可欣用藥時(shí)間缺少2014年5月31日用藥信息（住院病歷中有該藥記錄）”; “064號(hào)原始病歷中手術(shù)史記錄為：否，住院病歷中記錄＇一年前行甲狀腺切除術(shù)＇”;“原始記錄及 CRF 記錄中對(duì)于需治療的牙齒信息記錄不完整”;“部分病例的 CRF 表格未記錄不良事件的情況”;“部分患者的用藥情況未記錄完整”;“隨機(jī)表發(fā)放記錄不完整”。（4）檢查結(jié)果可溯源問(wèn)題，如：“切片掃描記錄表—對(duì)照器械＇中切片原始標(biāo)記 E9，但提供的＇切片HE 染色記錄表＇中未能找到該項(xiàng)紀(jì)錄”。
根據(jù)核查情況，可以看出臨床試驗(yàn)記錄相關(guān)問(wèn)題出現(xiàn)的頻次最多，也是醫(yī)院醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查中最為常見的問(wèn)題。CRF 與原始記錄的不一致、多處原始文件內(nèi)容矛盾、溯源結(jié)果的缺失等問(wèn)題暴露了研究者對(duì)于數(shù)據(jù)核查的重點(diǎn)仍未真正掌握。在實(shí)際工作中，研究者由于臨床工作繁忙在記錄環(huán)節(jié)缺乏重視與細(xì)節(jié)上的核對(duì)。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)針對(duì)核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，針對(duì)性加強(qiáng)對(duì)研究者在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄完整性與規(guī)范性方面的培訓(xùn)。并且在今后的質(zhì)控檢查中，將檢查重點(diǎn)更多地放在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的一致性核對(duì)方面。
6.試驗(yàn)用醫(yī)療器械管理
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)中針對(duì)“試驗(yàn)用醫(yī)療器械的管理”，包括保存信息的內(nèi)容、與檢測(cè)報(bào)告和總結(jié)報(bào)告的一致性、運(yùn)輸/接收/儲(chǔ)存/分發(fā)/回收等記錄記錄、運(yùn)輸與儲(chǔ)存條件，使用與返還數(shù)量等內(nèi)容進(jìn)行了明確要求。
在被核查的項(xiàng)目中，發(fā)現(xiàn)與此相關(guān)的問(wèn)題共有4項(xiàng)。其中包括：（1）產(chǎn)品管理記錄相關(guān)問(wèn)題，如“臨床試驗(yàn)用醫(yī)療器械使用記錄不完整，無(wú)受試者信息”、“試驗(yàn)用器械交接及保存記錄未記錄保持器相關(guān)信息”。(2)產(chǎn)品運(yùn)輸條件相關(guān)問(wèn)題，如：受試產(chǎn)品要求2℃~8℃ 儲(chǔ)存，器械存放并向溫度記錄顯示， 2014年2 月18日 -19日溫度為-1℃~7.6℃ 和-1℃~7.2℃，未提供試驗(yàn)用樣本經(jīng)冷凍的驗(yàn)證報(bào)告；未提供樣本運(yùn)輸過(guò)程中的儲(chǔ)存條件記錄。
根據(jù)核查情況，試驗(yàn)用醫(yī)療器械的管理相關(guān)問(wèn)題相對(duì)較多，仍有提升空間。這與多方因素有關(guān)，包括申辦方設(shè)計(jì)的記錄器械管理流程中的表格不夠完善、研究者對(duì)于試驗(yàn)用醫(yī)療器械的管理不夠規(guī)范和藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理制度在質(zhì)控檢查中不夠重視有關(guān)。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)將進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)于試驗(yàn)用醫(yī)療器械的全鏈條管理，尤其是對(duì)器械管理全鏈條記錄的完整性、運(yùn)輸和儲(chǔ)存的溫度條件更加關(guān)注，同時(shí)也加強(qiáng)對(duì)試驗(yàn)中器械管理員和機(jī)構(gòu)質(zhì)控管理員的培訓(xùn)，如啟動(dòng)會(huì)時(shí)增加對(duì)過(guò)程記錄表格的審查。
摘自：中華醫(yī)學(xué)科研管理雜志.醫(yī)院醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查中常見問(wèn)題及改進(jìn)措施.（2022年2月第35卷第1期）王瓅玨，宋超，饒慧瑛 作者單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院科研處
國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)及判定原則的通知2018-11-28
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)及判定原則
根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等要求制定本檢查要點(diǎn)及判定原則，用于指導(dǎo)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。
一、檢查要點(diǎn)
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序號(hào) |
現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn) |
檢查內(nèi)容 |
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1 |
臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備 |
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1.1 |
臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具有開展相關(guān)醫(yī)療器械產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的資質(zhì) |
檢查藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格證明或醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案證明 |
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1.2 |
需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械應(yīng)獲得批準(zhǔn) |
檢查醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)批件，且批件日期不晚于臨床試驗(yàn)開始日期 |
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1.3 |
臨床試驗(yàn)項(xiàng)目按相關(guān)規(guī)定備案 |
檢查省局出具的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)備案表》，備案日期不晚于臨床試驗(yàn)開始日期 |
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1.4 |
臨床試驗(yàn)應(yīng)獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)批準(zhǔn) |
檢查倫理審查批件，批準(zhǔn)日期不晚于臨床試驗(yàn)開始入組日期 |
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1.5 |
試驗(yàn)用醫(yī)療器械研制符合適用的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求 |
檢查試驗(yàn)用醫(yī)療器械的研制符合適用的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的聲明 |
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1.6 |
試驗(yàn)用醫(yī)療器械有自檢報(bào)告和具有資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的一年內(nèi)的產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)合格報(bào)告 |
檢查相應(yīng)檢驗(yàn)報(bào)告 |
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1.7 |
臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)設(shè)施和條件與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目相適應(yīng) |
檢查試驗(yàn)方案中涉及的主要儀器設(shè)備及設(shè)施條件 |
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1.8 |
臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)具有醫(yī)學(xué)或?qū)嶒?yàn)室操作的質(zhì)控證明（若有） |
臨床檢驗(yàn)室開展臨床檢驗(yàn)室內(nèi)質(zhì)量控制，檢查有效的臨床檢驗(yàn)室間質(zhì)量評(píng)價(jià)合格證書 |
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1.9 |
試驗(yàn)相關(guān)儀器和設(shè)備應(yīng)定期維護(hù)和校準(zhǔn) |
檢查試驗(yàn)相關(guān)儀器和設(shè)備維護(hù)、校準(zhǔn)記錄 |
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1.10 |
研究者應(yīng)具有執(zhí)業(yè)資格、臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力 |
檢查研究者的執(zhí)業(yè)資格、職稱證書、履歷等。負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的研究者應(yīng)當(dāng)在該臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中具有副高以上相關(guān)專業(yè)技術(shù)職稱和資質(zhì) |
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1.11 |
研究者經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用醫(yī)療器械使用和維護(hù)的培訓(xùn) |
檢查研究者臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用醫(yī)療器械使用和維護(hù)的培訓(xùn)記錄，培訓(xùn)日期不晚于臨床試驗(yàn)開始日期 |
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1.12 |
臨床試驗(yàn)簽署臨床試驗(yàn)協(xié)議/合同 |
檢查申辦者/代理人與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽訂的協(xié)議/合同，規(guī)定了各自職責(zé) |
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1.13 |
協(xié)議/合同內(nèi)容與試驗(yàn)用醫(yī)療器械信息相符 |
檢查協(xié)議/合同與臨床試驗(yàn)方案，相關(guān)信息一致 |
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2 |
受試者權(quán)益保障 |
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2.1 |
倫理審查 |
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2.1.1 |
倫理委員會(huì)委員經(jīng)過(guò)培訓(xùn) |
檢查倫理委員會(huì)委員培訓(xùn)記錄或培訓(xùn)證書 |
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2.1.2 |
倫理審查內(nèi)容符合相關(guān)規(guī)范、指導(dǎo)原則和SOP要求 |
檢查倫理審查內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱醫(yī)療器械GCP）第17、33條，相關(guān)指導(dǎo)原則和醫(yī)院倫理SOP的要求 |
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2.1.3 |
倫理審查記錄應(yīng)完整 |
檢查倫理委員會(huì)保存的資料的完整性，應(yīng)當(dāng)具有審查材料、審查表格、簽到表、表決票、會(huì)議記錄、審查批件等SOP中規(guī)定的文件 |
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2.1.4 |
倫理委員會(huì)表決符合相關(guān)規(guī)范、指導(dǎo)原則和SOP要求 |
檢查倫理審查意見、倫理委員會(huì)成員組成、表決記錄，應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械GCP第30、32、35條，指導(dǎo)原則和SOP的要求 |
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2.1.5 |
臨床試驗(yàn)方案、知情同意書等文件的修訂、請(qǐng)求偏離、恢復(fù)已暫停臨床試驗(yàn)，應(yīng)獲得倫理委員會(huì)的書面批準(zhǔn) |
檢查相關(guān)情況的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)文件 |
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2.1.6 |
倫理委員會(huì)對(duì)已批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行跟蹤監(jiān)督 |
檢查臨床試驗(yàn)的跟蹤記錄 |
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2.2 |
知情同意 |
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2.2.1 |
知情同意書內(nèi)容符合相關(guān)規(guī)范、指導(dǎo)原則和SOP要求 |
檢查知情同意書內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械GCP第22條、指導(dǎo)原則和SOP的要求 |
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2.2.2 |
臨床試驗(yàn)前受試者或者其監(jiān)護(hù)人和研究者均在知情同意書上簽署姓名和日期,符合相關(guān)規(guī)范、指導(dǎo)原則和SOP要求 |
檢查受試者篩選表和簽名的知情同意書，人數(shù)應(yīng)當(dāng)一致，應(yīng)當(dāng)由受試者本人或者其監(jiān)護(hù)人/見證人和研究者在參與臨床試驗(yàn)前簽署 |
|
2.2.3 |
已簽署的知情同意書版本與倫理審查通過(guò)的版本一致 |
檢查知情同意書版本和內(nèi)容，簽署的知情同意書應(yīng)當(dāng)與倫理審查通過(guò)的版本和內(nèi)容應(yīng)一致 |
|
2.2.4 |
知情同意書內(nèi)容更新，應(yīng)再次獲得臨床試驗(yàn)中受影響的受試者或者其監(jiān)護(hù)人知情同意 |
檢查知情同意書更新版本，更新后，試驗(yàn)中受影響的受試者或者其監(jiān)護(hù)人應(yīng)當(dāng)重新簽署新版本的知情同意書 |
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3 |
臨床試驗(yàn)方案 |
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3.1 |
臨床試驗(yàn)方案有所有中心研究者和申辦者確認(rèn) |
檢查臨床試驗(yàn)方案中研究者的確認(rèn)情況，臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)獲得所有中心研究者和申辦者簽字，加蓋臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)公章 |
|
3.2 |
執(zhí)行的臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容與倫理審查的臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容一致 |
檢查臨床試驗(yàn)方案與倫理委員會(huì)保存的臨床試驗(yàn)方案，版本和內(nèi)容應(yīng)當(dāng)一致 |
|
3.3 |
多中心臨床試驗(yàn)各中心執(zhí)行的試驗(yàn)方案為同一版本 |
檢查各臨床試驗(yàn)中心保存并執(zhí)行的臨床試驗(yàn)方案版本，應(yīng)當(dāng)為同一版本 |
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3.4 |
注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤坏呐R床試驗(yàn)方案內(nèi)容應(yīng)與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容一致 |
檢查注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤坏呐R床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的臨床試驗(yàn)方案，版本和內(nèi)容應(yīng)一致 |
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4 |
臨床試驗(yàn)過(guò)程 |
|
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4.1 |
臨床試驗(yàn)相關(guān)人員應(yīng)獲得主要研究者授權(quán)和相關(guān)培訓(xùn) |
檢查分工授權(quán)表和研究者培訓(xùn)記錄、簽名 |
|
4.2 |
臨床試驗(yàn)相關(guān)的醫(yī)療決定應(yīng)由研究者負(fù)責(zé) |
檢查人員履歷和人員分工表，分工表中人員授權(quán)應(yīng)當(dāng)合理，原始文件中的醫(yī)療決定由研究者簽字 |
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4.3 |
具有病例篩選入選記錄 |
檢查病例篩選入選記錄，篩選入選記錄中受試者篩選失敗應(yīng)當(dāng)明確記錄其原因，研究者可提供受試者鑒認(rèn)文件 |
|
4.4 |
受試者鑒認(rèn)文件或篩選入選、體檢等原始記錄涵蓋受試者身份鑒別信息 |
檢查受試者鑒認(rèn)文件或篩選入選、體檢等原始記錄，記錄包含受試者身份證號(hào)、姓名等身份鑒別信息 |
|
4.5 |
研究者應(yīng)遵守臨床試驗(yàn)的隨機(jī)化程序（如適用） |
檢查受試者入選號(hào)、隨機(jī)號(hào)的分配，應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)方案 |
|
4.6 |
受試者體檢和實(shí)驗(yàn)室等輔助檢查項(xiàng)目應(yīng)與試驗(yàn)方案一致 |
檢查原始病歷中的體檢和實(shí)驗(yàn)室等輔助檢查項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)與臨床試驗(yàn)方案要求一致，偏離方案的檢查應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄 |
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4.7 |
實(shí)驗(yàn)室等輔助檢查是否在方案規(guī)定的時(shí)間范圍內(nèi) |
檢查實(shí)驗(yàn)室等輔助檢查時(shí)間，應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)方案規(guī)定的時(shí)間范圍內(nèi)，偏離時(shí)間范圍的應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄 |
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4.8 |
受試者入組符合試驗(yàn)方案的入選與排除標(biāo)準(zhǔn) |
檢查原始病歷中的病史、用藥史、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷等，受試者應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)方案中的全部入選與排除標(biāo)準(zhǔn) |
|
4.9 |
試驗(yàn)用醫(yī)療器械使用有原始記錄 |
檢查原始病歷、器械使用記錄、受試者日記卡，應(yīng)當(dāng)記錄試驗(yàn)用醫(yī)療器械使用情況 |
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4.10 |
試驗(yàn)用醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號(hào)、使用方法（如日期、時(shí)間、狀態(tài)等）與臨床試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)、說(shuō)明書一致 |
檢查原始病歷、器械使用記錄、受試者日記卡中記錄的試驗(yàn)用醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號(hào)、使用方法(如日期、時(shí)間、狀態(tài)等)，應(yīng)當(dāng)與臨床試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)、說(shuō)明書一致 |
|
4.11 |
觀察隨訪點(diǎn)與方案一致，應(yīng)如實(shí)記錄未能做到的隨訪、未進(jìn)行的試驗(yàn)、未做的檢查 |
檢查原始病歷中的隨訪記錄，與病例報(bào)告表（以下簡(jiǎn)稱CRF）中的數(shù)據(jù)一致，偏離方案的應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄 |
|
4.12 |
緊急情況下偏離方案，應(yīng)以書面形式報(bào)告 |
檢查緊急情況下偏離方案的情況，應(yīng)當(dāng)有記錄，并檢查提交給申辦者、倫理委員會(huì)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理部門的報(bào)告情況 |
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4.13 |
受試者任何原因退出與失訪應(yīng)記錄并詳細(xì)說(shuō)明 |
檢查篩選入選表、原始病歷、CRF或分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)中受試者完成試驗(yàn)情況，退出與失訪應(yīng)當(dāng)記錄并詳細(xì)說(shuō)明 |
|
4.14 |
安全性、有效性評(píng)價(jià)應(yīng)符合試驗(yàn)方案要求 |
檢查原始病歷中的安全性、有效性評(píng)價(jià)方法應(yīng)當(dāng)按照臨床試驗(yàn)方案要求執(zhí)行，原始數(shù)據(jù)與CRF一致 |
|
4.15 |
研究者應(yīng)對(duì)顯著偏離臨床試驗(yàn)方案或者在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)進(jìn)行核實(shí) |
檢查檢驗(yàn)報(bào)告單，研究者對(duì)其中的異常值應(yīng)當(dāng)進(jìn)行判定 |
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4.16 |
合并使用藥品、醫(yī)療器械情況應(yīng)按照試驗(yàn)方案記錄，不應(yīng)有違反試驗(yàn)方案要求的合并用藥品、醫(yī)療器械（如適用） |
檢查原始病歷、醫(yī)院HIS系統(tǒng)，研究者對(duì)合并使用藥品、醫(yī)療器械情況應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄，并與CRF、臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)一致 |
|
4.17 |
不良事件、并發(fā)癥和器械缺陷應(yīng)記錄 |
檢查原始病歷、醫(yī)院HIS系統(tǒng)，研究者對(duì)不良事件、并發(fā)癥和器械缺陷應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄，并與CRF和臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)一致 |
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4.18 |
及時(shí)治療和處理嚴(yán)重不良事件/不良事件（SAE/AE），跟蹤隨訪 |
檢查原始病歷或嚴(yán)重不良事件/不良事件報(bào)告表，嚴(yán)重不良事件/不良事件處理應(yīng)當(dāng)及時(shí)，并進(jìn)行跟蹤隨訪 |
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4.19 |
嚴(yán)重不良事件（SAE）和可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的器械缺陷在規(guī)定時(shí)間內(nèi)報(bào)告給規(guī)定部門 |
檢查嚴(yán)重不良事件報(bào)告表，記錄應(yīng)當(dāng)完整，證明研究者在24小時(shí)內(nèi)書面報(bào)告相應(yīng)的倫理委員會(huì)以及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生計(jì)生主管部門。檢查器械缺陷報(bào)告情況，證明器械缺陷已經(jīng)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理部門報(bào)倫理委員會(huì)審查 |
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4.20 |
暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)時(shí)，受試者應(yīng)得到適當(dāng)治療和隨訪 |
檢查原始病歷，受試者有適當(dāng)治療和隨訪 |
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4.21 |
盲法試驗(yàn)按照試驗(yàn)方案的要求進(jìn)行揭盲（若有） |
檢查揭盲記錄，核實(shí)揭盲符合方案規(guī)定 |
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4.22 |
申辦方對(duì)臨床試驗(yàn)實(shí)施監(jiān)查 |
檢查監(jiān)查員的監(jiān)查記錄，研究者對(duì)監(jiān)查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題應(yīng)當(dāng)及時(shí)采取改正措施 |
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5 |
記錄與報(bào)告 |
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5.1 |
臨床試驗(yàn)記錄 |
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5.1.1 |
臨床試驗(yàn)記錄的填寫準(zhǔn)確、完整、清晰、及時(shí) |
檢查原始病歷、CRF，記錄應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確、完整、清晰、及時(shí) |
|
5.1.2 |
對(duì)錯(cuò)誤、遺漏做出糾正 |
檢查原始病歷中的修改記錄、數(shù)據(jù)質(zhì)疑表及應(yīng)答記錄，對(duì)錯(cuò)誤、遺漏應(yīng)當(dāng)做出糾正 |
|
5.1.3 |
臨床試驗(yàn)記錄的修改應(yīng)說(shuō)明理由，修改者簽名并注明日期，保持原始記錄清晰可辨 |
檢查原始病歷修改記錄，修改應(yīng)當(dāng)符合要求，并記錄修改理由 |
|
5.1.4 |
檢驗(yàn)科、影像科、心電室、內(nèi)鏡室等檢查檢驗(yàn)結(jié)果可溯源 |
檢查醫(yī)院LIS、PACS等系統(tǒng)，相關(guān)輔助檢查數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)可在系統(tǒng)中溯源 |
|
5.1.5 |
CRF中的數(shù)據(jù)與原始病歷一致 |
檢查CRF和原始病歷，數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)一致 |
|
5.1.6 |
電子臨床數(shù)據(jù)庫(kù)或者遠(yuǎn)程電子臨床數(shù)據(jù)系統(tǒng)，應(yīng)確保臨床數(shù)據(jù)的受控、真實(shí)，并有完整的驗(yàn)證文件（如適用） |
檢查電子臨床數(shù)據(jù)庫(kù)或者遠(yuǎn)程電子臨床數(shù)據(jù)系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)有培訓(xùn)記錄、獨(dú)立賬號(hào)、使用權(quán)限、數(shù)據(jù)審核、驗(yàn)證文件，有審計(jì)追蹤功能 |
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5.2 |
臨床試驗(yàn)報(bào)告 |
|
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5.2.1 |
多中心臨床試驗(yàn)結(jié)束后，各分中心有臨床試驗(yàn)小結(jié)或臨床試驗(yàn)報(bào)告 |
檢查各分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)或臨床試驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)當(dāng)保存完整 |
|
5.2.2 |
臨床試驗(yàn)小結(jié)或臨床試驗(yàn)報(bào)告有研究者簽名、注明日期，有臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)審核意見、注明日期并加蓋臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)印章 |
檢查臨床試驗(yàn)小結(jié)或臨床試驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)當(dāng)有研究者簽名、注明日期，有臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)審核意見、注明日期并加蓋臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)印章 |
|
5.2.3 |
用于統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)或分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)數(shù)據(jù)與CRF一致 |
抽查CRF臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)一致 |
|
5.2.4 |
臨床試驗(yàn)報(bào)告或統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告與用于統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)或分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)數(shù)據(jù)一致 |
檢查臨床試驗(yàn)報(bào)告或統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告與臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)或分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)一致 |
|
5.2.5 |
注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤坏呐R床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容一致 |
檢查注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤坏呐R床試驗(yàn)報(bào)告和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的臨床試驗(yàn)報(bào)告，版本、內(nèi)容應(yīng)當(dāng)一致 |
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6 |
試驗(yàn)用醫(yī)療器械管理 |
|
|
6.1 |
保存信息包括名稱、型號(hào)、規(guī)格、接收日期、生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號(hào)或者序列號(hào)等 |
檢查試驗(yàn)用醫(yī)療器械交接單或其他相關(guān)記錄，應(yīng)當(dāng)有名稱、型號(hào)、規(guī)格、接收日期、生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號(hào)或者序列號(hào)、數(shù)量等信息 |
|
6.2 |
與檢測(cè)報(bào)告、臨床試驗(yàn)報(bào)告中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號(hào)一致 |
檢查臨床實(shí)際使用、檢測(cè)報(bào)告、臨床試驗(yàn)報(bào)告中試驗(yàn)用醫(yī)療器械的規(guī)格型號(hào)，信息應(yīng)當(dāng)一致 |
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6.3 |
運(yùn)輸、接收、儲(chǔ)存、分發(fā)、回收與處理等記錄應(yīng)完整 |
檢查運(yùn)輸、接收、儲(chǔ)存、分發(fā)、回收與處理等記錄，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)完整，數(shù)量不一致的記錄原因 |
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6.4 |
運(yùn)輸條件、儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存時(shí)間、有效期等是否符合要求 |
檢查運(yùn)輸、接收、儲(chǔ)存記錄，運(yùn)輸條件、儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存時(shí)間、有效期等應(yīng)當(dāng)符合要求 |
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6.5 |
所使用的、廢棄的或者返還的數(shù)量與申辦者提供的數(shù)量一致 |
檢查接收、使用、廢棄、回收記錄，數(shù)量應(yīng)當(dāng)與申辦者提供的數(shù)據(jù)一致 |
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6.6 |
特殊醫(yī)療器械保存和使用情況與總結(jié)報(bào)告內(nèi)容一致 |
檢查有特殊場(chǎng)地保存要求的醫(yī)療器械（如需放射防護(hù)、需低溫冷藏等），保存條件和使用情況應(yīng)當(dāng)與總結(jié)報(bào)告內(nèi)容一致 |
二、判定原則
根據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，檢查結(jié)果按以下原則判定：
（一）有以下情形之一的，判定為存在真實(shí)性問(wèn)題：
1.編造受試者信息、主要試驗(yàn)過(guò)程記錄、研究數(shù)據(jù)、檢測(cè)數(shù)據(jù)等臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評(píng)價(jià)結(jié)果的；
2.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如入選排除標(biāo)準(zhǔn)、主要療效指標(biāo)、重要的安全性指標(biāo)等不能溯源的；
3.試驗(yàn)用醫(yī)療器械不真實(shí)，如以對(duì)照用醫(yī)療器械替代試驗(yàn)用醫(yī)療器械、以試驗(yàn)用醫(yī)療器械替代對(duì)照用醫(yī)療器械，以及以其他方式使用虛假試驗(yàn)用醫(yī)療器械的；
4.瞞報(bào)與臨床試驗(yàn)用醫(yī)療器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的醫(yī)療器械缺陷、使用方案禁用的合并用藥或醫(yī)療器械的；
5.注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)報(bào)告中數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的臨床試驗(yàn)報(bào)告中的數(shù)據(jù)不一致，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評(píng)價(jià)結(jié)果的;
6.注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)或分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)中數(shù)據(jù)不一致，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評(píng)價(jià)結(jié)果的；
7.其他故意破壞醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性的情形。
（二）未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題的，但臨床試驗(yàn)過(guò)程不符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)規(guī)定要求的，判定為存在合規(guī)性問(wèn)題。
（三）未發(fā)現(xiàn)上述問(wèn)題的，判定為符合要求。
來(lái)源：診斷科學(xué)
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