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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-08-26 11:10
一、前言
仿制藥是指與原研藥具有相同活性成分、劑型、給藥途徑和治療效果的替代原料藥及其制劑，仿制藥應(yīng)與原研藥或參比制劑治療等效。FDA 在《橙皮書》中規(guī)定，治療等效的仿制藥要滿足以下5條總體原則:
① 與原研產(chǎn)品具有一樣的安全性和有效性。
② 藥學(xué)等效。
③ 生物等效(且藥品本身不存在生物等效實(shí)驗(yàn)方法學(xué)的問題，或雖有問題但不影響生物等效的結(jié)果判定)。
④ 適當(dāng)?shù)恼f明書。
⑤ 按照 cGMP 的要求組織生產(chǎn)。
2016年3月5日，CFDA轉(zhuǎn)發(fā)了國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，意味著一致性評價的大幕已正式拉開。隨著藥品審評審批制度的改革及流程的優(yōu)化，仿制藥一致性評價申請觸發(fā)的研制生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作也有了大幅地變化。
二、現(xiàn)場檢查工作程序
在《總局關(guān)于調(diào)整藥品注冊受理工作的公告》（2017 年第134 號）發(fā)布以前，仿制藥注冊申請由各省局受理，并由省局進(jìn)行藥學(xué)研制現(xiàn)場和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查后轉(zhuǎn)入藥品審評中心進(jìn)行審評（如圖1）。自2017 年12 月1 日集中受理實(shí)施后，根據(jù)藥品技術(shù)審評中的需求，由食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡稱“核查中心”）統(tǒng)一組織全國藥品注冊檢查資源實(shí)施現(xiàn)場核查（如圖2）。
圖1 仿制藥一致性評價工作程序（逢審必查）
2016年5月26日，《總局關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序的公告》（2016年第105號）發(fā)布，規(guī)定國產(chǎn)仿制藥由省級食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)一致性評價資料的接收和相關(guān)補(bǔ)充申請資料的受理，組織研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品送指定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)。完成上述工作后，由省級食品藥品監(jiān)督管理部門匯總報送一致性評價辦公室。
圖2 仿制藥一致性評價工作程序（基于審評、風(fēng)險需要）
2017 年8 月25 日，《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2017年第100 號）發(fā)布，要求一致性評價申請受理后，藥品審評中心于45日內(nèi)對申報資料進(jìn)行立卷審查，并根據(jù)立卷審查和風(fēng)險評估情況提出有因檢查和抽檢的需求；藥品審評中心設(shè)立合規(guī)辦公室，協(xié)調(diào)有因檢查、抽檢以及審評等相關(guān)環(huán)節(jié)；核查中心組織對研制現(xiàn)場、生產(chǎn)現(xiàn)場或臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的有因檢查或抽樣。
由此可見，仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查工作由原先的“逢審必查，串聯(lián)程序”調(diào)整為“基于審評需要”，再到2020年版的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定的“基于風(fēng)險啟動，并聯(lián)開展”，現(xiàn)場檢查工作程序日漸科學(xué)合理。
三、現(xiàn)場檢查工作流程
2022年1月1日起施行的《藥品注冊核查工作程序（試行）》規(guī)定，藥品審評中心基于技術(shù)審評需要，啟動藥品注冊現(xiàn)場核查，申請人在接收到藥品審評中心發(fā)出的《注冊現(xiàn)場核查通知》后，需登錄核查中心藥品注冊申請人之窗，填報相關(guān)資料，并做好迎檢準(zhǔn)備，配合完成現(xiàn)場檢查工作。
3.1、現(xiàn)場檢查的確認(rèn)（填報）
法規(guī)要求：《關(guān)于化藥仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價注冊申請開展藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查有關(guān)事項(xiàng)的通告》(2020年第4號）
線上填報：《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價品種研制生產(chǎn)情況申請表》（以下簡稱《申請表》）
其他附件：需上傳藥品GMP證書、藥品生產(chǎn)許可證復(fù)印件、《現(xiàn)場主文件》、《現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備情況》（模板見“2017年第77號”）
紙質(zhì)遞交：打印《申請表》及其附件3份，加蓋申請人公章
3.2、迎檢準(zhǔn)備
法規(guī)要求：《企業(yè)指南：仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價藥學(xué)研制現(xiàn)場檢查要求》、《企業(yè)指南：仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求》
表1 仿制藥一致性評價研制生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備清單
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迎檢準(zhǔn)備 |
研制現(xiàn)場核查 |
生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 |
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首次會議企業(yè)匯報資料 （PPT） |
1. 藥品研制/生產(chǎn)基本情況 （如屬委托，應(yīng)說明被委托研究單位基本情況） |
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2. 一致性評價工作所涉及的所有藥品生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）生產(chǎn)的地址、生產(chǎn)線、批量、生產(chǎn)時間、地點(diǎn)、使用量和剩余量等 |
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3. 一致性評價所涉及的所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）所用處方、生產(chǎn)工藝、原輔料、包裝材料來源及標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)線（設(shè)備設(shè)施）、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含中間控制標(biāo)準(zhǔn)）等是否與已上市/擬上市商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的批次一致 |
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4. 參比制劑的來源、采購和使用情況 |
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5. 藥品和參比制劑體外研究的對比情況，包括時間、批號和結(jié)果 |
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6. 藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（含穩(wěn)定性）變化情況 |
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7. 質(zhì)量體系風(fēng)險情況：包括品種風(fēng)險，工藝風(fēng)險及設(shè)備風(fēng)險等 |
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8. 質(zhì)量體系運(yùn)行情況：組織機(jī)構(gòu)和質(zhì)量管理簡介，藥品GMP執(zhí)行情況，近3年藥品GMP檢查缺陷整改情況 |
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9. 商業(yè)批生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施、生產(chǎn)規(guī)模情況，與其他品種共線生產(chǎn)情況及風(fēng)險評估的結(jié)果 |
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10. 檢查品種動態(tài)生產(chǎn)安排情況 |
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迎檢準(zhǔn)備 |
研制現(xiàn)場核查 |
生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 |
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文件資料 （原始文件或原始文件的真實(shí)拷貝） |
注冊申報資料（全套） |
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委托研究協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議（如有） |
委托生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議（如有） |
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參比制劑的來源及證明 包括： 1. 購買發(fā)票、贈送證明等 2. 參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等 3. 參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證 |
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關(guān)鍵儀器設(shè)備 包括名稱、型號、內(nèi)部編號及所在位置信息等 |
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溶出度儀的驗(yàn)證資料 |
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一致性評價工作所涉及的產(chǎn)品的體外評價資料 體外研究報告內(nèi)容至少包括研究時間，研究批次，研究項(xiàng)目，結(jié)果對比，結(jié)論等 |
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一致性評價工作所涉及產(chǎn)品的剩余樣品情況（不應(yīng)銷毀） |
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藥品相關(guān)研究記錄 包括： 1. 處方工藝研究原始記錄（如有） 2. 樣品試制相關(guān)原始記錄 3. 質(zhì)量研究相關(guān)原始記錄 4. 體外評價及穩(wěn)定性研究的相關(guān)原始記錄 5. 儀器設(shè)備使用記錄 6. 紙質(zhì)圖譜和/或電子圖譜 |
藥品生產(chǎn)相關(guān)規(guī)程 包括： 1. 生產(chǎn)工藝規(guī)程（若處方工藝未變更，還需提供根據(jù)最近一次批準(zhǔn)的注冊申請制定的生產(chǎn)工藝規(guī)程） 2. 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（產(chǎn)品相關(guān)生產(chǎn)操作規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、原輔料取樣檢驗(yàn)操作規(guī)程） 3. 原批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和申報的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4. 空白批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)主記錄） |
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藥品檢驗(yàn)方法確認(rèn)或驗(yàn)證資料 |
工藝驗(yàn)證方案和報告，以及設(shè)備確認(rèn)、清潔驗(yàn)證情況 |
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穩(wěn)定性試驗(yàn)方案及報告 |
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一致性評價工作所涉及的所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批等） 1.相關(guān)記錄，包括：批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄、穩(wěn)定性試驗(yàn)記錄、儀器設(shè)備使用記錄、紙質(zhì)圖譜和/或電子圖譜 2. 原輔料、內(nèi)包材供應(yīng)商檔案 3. 物料臺賬及相關(guān)單據(jù) |
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接受現(xiàn)場檢查品種： 1. 近3年的年度質(zhì)量回顧報告 2. 生產(chǎn)線近3年接受境內(nèi)外檢查機(jī)構(gòu)檢查情況及整改資料 |
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注意：申請人應(yīng)盡可能將不同場地的紙質(zhì)文件（包括原始記錄）集中，以便查閱 |
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迎檢準(zhǔn)備 |
研制現(xiàn)場核查 |
生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 |
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人員要求 |
藥品研制總負(fù)責(zé)人、關(guān)鍵試驗(yàn)項(xiàng)目研究負(fù)責(zé)人、研究人員、樣品試制、樣品檢驗(yàn)人員；研究機(jī)構(gòu)質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人和相關(guān)人員 |
生產(chǎn)過程所涉及的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、質(zhì)量保證相關(guān)人員、企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人 |
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藥品注冊負(fù)責(zé)人 |
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熟悉檢測設(shè)備各項(xiàng)功能并具備系統(tǒng)管理權(quán)限的人員 |
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原材料、樣品、參比制劑各類原始記錄、檔案資料、票證憑據(jù)等的保管人員、財務(wù)人員 |
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3.3、配合檢查及后續(xù)工作
申請人收到現(xiàn)場核查通知后，如涉及動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的，應(yīng)及時排產(chǎn)；收集備查的紙質(zhì)文件，提前對文件資料的內(nèi)容熟知，以便能及時找出核查老師需要的文件資料；保證檢查中相關(guān)人員到位，并做好核查老師的接待工作?，F(xiàn)場檢查結(jié)束后，申請人應(yīng)按通知書要求送檢；跟蹤檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)結(jié)果，及時溝通。
四、現(xiàn)場核查要點(diǎn)
依據(jù)《總局關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則等4個指導(dǎo)原則的通告》（2017年第77號），仿制藥一致性評價研制生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的基本要求是，真實(shí)性、一致性、數(shù)據(jù)可靠性及合規(guī)性。
研制現(xiàn)場核查的目的是對藥學(xué)研究情況（包括處方與工藝研究、樣品試制、體外評價等）進(jìn)行實(shí)地確證，對原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報資料真實(shí)性、一致性和數(shù)據(jù)可靠性，以及研制過程合規(guī)性的過程。
圖3 仿制藥一致性評價研制現(xiàn)場核查要點(diǎn)
生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的目的是對申報品種的生產(chǎn)條件和能力及其動態(tài)生產(chǎn)過程進(jìn)行檢查，確認(rèn)相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動與申報的處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，以及藥品生產(chǎn)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。
圖4 仿制藥一致性評價生產(chǎn)現(xiàn)場核查要點(diǎn)
五、現(xiàn)場檢查判定原則
表2 仿制藥一致性評價研制生產(chǎn)現(xiàn)場檢查結(jié)果判定
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核查結(jié)論 |
判定原則 |
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研制現(xiàn)場核查 |
生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 |
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“通過” |
未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與申報資料一致的 |
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“不通過” |
發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題 |
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存在與申報資料不一致 |
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存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性問題的 |
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缺少原始記錄導(dǎo)致無法溯源 |
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不配合檢查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場檢查 |
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生產(chǎn)過程嚴(yán)重不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 |
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參考來源
[1] 淺談仿制藥質(zhì)量一致性評價 https://zhuanlan.zhihu.com/p/129737945
[2] 仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查工作進(jìn)展及新法規(guī)下藥品注冊核查的思考.《中國食品藥品監(jiān)管雜志》
https://ypjd.cbpt.cnki.net/WKE3/WebPublication/paperDigest.aspx?paperID=856671dd-f0e1-4c28-86d4-f3d859706b0c
來源：注冊圈
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