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胃內(nèi)滯留制劑是口服后能夠較長時間停留在胃部，不被胃排空到腸道，實(shí)現(xiàn)定位釋放的制劑。因藥物在胃內(nèi)滯留時間久，可增加藥物在胃或者十二指腸的吸收，穩(wěn)定血藥濃度，減少服藥次數(shù)，從而提高臨床療效，故成為近年來的研究熱點(diǎn)之一。

一、分類及原理

根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，胃內(nèi)滯留制劑可分為漂浮型、粘附型、膨脹型、高密度型、磁力導(dǎo)向型和超多孔水性凝膠等。

1.漂浮型胃內(nèi)滯留制劑

漂浮型胃內(nèi)滯留制劑是指口服后進(jìn)入胃，由于自身密度小于胃液及內(nèi)容物（1.004~1.01g/cm3）而呈現(xiàn)出漂浮狀態(tài)的制劑，該類制劑不會對胃排空造成影響。根據(jù)漂浮機(jī)制的不同，可細(xì)分為泡騰型、非泡騰型2種。

非泡騰型胃漂浮制劑主要依靠改變自身密度實(shí)現(xiàn)漂浮，一般是根據(jù)流體動力學(xué)平衡體系原料（HBS）設(shè)計而成。親水性聚合物遇到胃液后水化膨脹，密度降低，添加劑（相對密度較小的脂肪酸、脂肪醇、蠟類等，或者崩解劑）進(jìn)一步降低制劑的密度，使得制劑漂浮于胃液。

泡騰型胃漂浮制劑是泡騰劑（碳酸氫鹽或者碳酸鹽）與胃液或枸櫞酸、酒石酸等接觸，發(fā)生化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生氣體，同時親水凝膠水化在制劑表面形成凝膠層，將氣體截留在凝膠內(nèi)部，使制劑體積變大，密度小于胃液，從而實(shí)現(xiàn)漂浮。同時親水凝膠水化時，也會使制劑密度降低，增加漂浮力。

2.膨脹型胃內(nèi)滯留制劑

胃滯留制劑是指藥物口服后進(jìn)入胃部，遇到胃酸后，迅速膨脹，體積增大至無法通過幽門，從而延長藥物在胃內(nèi)的滯留時間。藥物吸收完全后，骨架會逐漸溶蝕變小隨胃內(nèi)容物排出。其組成中一般含有樹脂或者凝膠材料，可吸水膨脹至原體積幾倍或者幾十倍。

3.生物黏附型胃滯留制劑

生物黏附型胃滯留制劑是指在制劑中加入具有生物黏附作用的高分子材料，利用其與胃上皮細(xì)胞表面或者黏液蛋白表面的粘附作用，增加藥物與胃內(nèi)黏膜的接觸時間，改善藥物在胃壁的滲透作用，促進(jìn)在胃腸道選擇性吸收藥物的吸收效率，從而延長藥物釋放的制劑。常用的具有生物黏附作用的高分子材料有殼聚糖、海藻酸鈉、黃原膠、卡拉膠、卡波姆、聚丙烯酸和HPMC等。

4.高密度型胃滯留制劑

高密度型胃滯留制劑是指藥物經(jīng)密度不同的賦形劑（如硫酸鋇、鐵粉、氧化鋅等）包載，使制劑在胃中沉降，從而延長藥物在胃內(nèi)的滯留時間。該劑型密度一般需要達(dá)到2.5g/cm3。

5.超多孔水性凝膠制劑[1]

超多孔水凝膠制劑以水凝膠為骨架而制備的胃滯留給藥制劑。超多孔水凝膠是一種具有大量相互聯(lián)通的直徑約100μm微型孔道的三維結(jié)構(gòu)的親水凝膠材料，遇水后通過毛細(xì)管的潤濕作用和滲透作用，迅速吸水膨脹至目標(biāo)體積，漂浮于胃液之上，使藥物達(dá)到滯留釋放的作用。目前該類型處于理論研究階段。

6.磁導(dǎo)向型胃滯留制劑[1]

磁導(dǎo)向胃滯留制劑是指在賦形劑中加入磁性材料，通過靠近胃外部的磁性探針（外加磁場）的作用而達(dá)到滯留作用的制劑。目前該類型處于理論研究階段。

7.其他

有時藥物在胃內(nèi)滯留，不是單一機(jī)制作用，而是多種機(jī)制協(xié)同作用。以Merck公司已上市普瑞巴林緩釋片（商品名Lyrica CR）為例，其胃內(nèi)滯留機(jī)制是漂浮和膨脹協(xié)同作用，口服后，其尺寸變大，直徑大于13mm，無法通過幽門，滯留在胃部，且自身密度小于胃液，漂浮于胃液。

二、影響藥物在胃內(nèi)滯留的因素

影響藥物在胃內(nèi)滯留的因素較多，如人體的生理/病理因素，藥物自身理化性質(zhì)，組成制劑的材料特性及其結(jié)構(gòu)，制劑的制備工藝等。以下僅從制劑因素與生理因素兩方面來簡要討論。

1.生理因素

生理因素包含人體年齡、性別、胃的生理機(jī)構(gòu)和特性、食物的影響等。泡騰型胃漂浮制劑是由泡騰劑與胃酸發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生氣體，降低制劑密度，使制劑漂浮，受胃液pH影響較大，漂浮性能不穩(wěn)定。高密度型胃滯留制劑沉積于胃底部，受胃排空影響較大。生物粘附型胃滯留制劑不能抵抗胃壁收縮運(yùn)動，且胃內(nèi)黏液以及食物對胃內(nèi)容物的稀釋作用，限制了胃內(nèi)黏附制劑與胃壁的接觸，降低了藥物與胃內(nèi)黏膜的接觸時間，從而減少藥物釋放。

2.制劑因素

制劑因素包括產(chǎn)品性質(zhì)、處方組成及性質(zhì)、制備工藝等。

對于漂浮型胃滯留制劑來說，制劑能否在較短時間內(nèi)起漂，且保持較長時間的漂浮較為重要。漂浮型胃滯留制劑主要成分為親水性聚合物。聚合物的種類和用量對漂浮性能和藥物釋放均起著重要作用。王如意等[3]研究了HPMC、HPC和HEC作為親水凝膠骨架材料，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮作為膨脹劑，對鹽酸環(huán)丙沙星胃漂浮片漂浮性能的影響，結(jié)果表明HEC 250G水化速度較快，但凝膠強(qiáng)度較弱且易溶蝕，從而維持漂浮時間較短，HPC GXF疏水能力相對較強(qiáng)，形成連續(xù)凝膠并膨脹的速度相對較慢，起漂時間較長，HPMC K250具有相對較強(qiáng)的凝膠強(qiáng)度，且水化速度較快，兼顧了起漂時間和漂浮持續(xù)時間。為了改善制劑的漂浮能力和藥物釋放速度，可多種親水性聚合物聯(lián)用（比如Kollidon® SR和PEO、海藻酸鈉和PEO、HPMC與海藻酸鈉、Kollidon® SR和卡波姆聯(lián)用），或者添加疏水性且相對密度小的酯類、脂肪醇類或者蠟類，或者添加崩解劑（如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮等）作為膨脹劑，但要注意崩解劑用量，防止崩解劑用量過大，對制劑的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度產(chǎn)生負(fù)面影響（如撐破凝膠層）。

對于膨脹型胃滯留制劑來說，制劑的尺寸是影響胃滯留的關(guān)鍵因素，成人的幽門平均直徑約13mm，膨脹型胃滯留制劑膨脹后的尺寸大于13mm，才能保證制劑無法通過幽門，滯留在胃部，而膨脹后體積取決于處方組成。理想的膨脹型胃滯留制劑應(yīng)該可以在較短時間內(nèi)水化膨脹到合適的體積，且具有一定的機(jī)械強(qiáng)度，保證一定時間內(nèi)在胃擠壓下保持完整。水化膨脹速度和程度取決于親水性聚合物性質(zhì)與用量。一般認(rèn)為，同一類型的聚合物分子量大，粘度高，水化速度慢，密度小，膨脹后結(jié)構(gòu)疏松，體積膨脹大。

三、胃內(nèi)滯留制劑的質(zhì)量評價方法[4]

1.體外釋放

藥物體外釋放是胃內(nèi)滯留制劑最常用的評價手段。根據(jù)產(chǎn)品特性，選擇合適的溶出參數(shù)，觀察體外釋放情況。

2.漂浮行為

考察體外漂浮行為是評價漂浮型胃內(nèi)滯留制劑的一個重要方法，可通過觀察漂浮型胃內(nèi)滯留制劑起漂時間和持續(xù)漂浮時間評價漂浮性能，或者通過測定漂浮力（Satorious公司的改裝天平）來評價漂浮性能。

3.溶脹程度和溶蝕程度

溶脹程度可以通過制劑與胃液接觸后體積變化或者重量變化測定，溶蝕程度則是通過將與胃液接觸后制劑干燥至恒重，稱重計算溶蝕比。該數(shù)值常作為參考值。

4.粘附力

對于生物黏附型胃滯留制劑來說，粘附力是其重要指標(biāo)，可通過體外粘附力測定，預(yù)測其在胃部的粘附狀態(tài)和粘附持續(xù)時間。

5.結(jié)構(gòu)與形態(tài)分析

分析胃內(nèi)滯留制劑的形態(tài)與結(jié)構(gòu)，有助于探索其漂浮和釋藥機(jī)理，比如SEM觀察表面與橫截面的結(jié)構(gòu)形態(tài)，質(zhì)構(gòu)儀測定水化后凝膠強(qiáng)度和硬度。

目前，已上市的胃內(nèi)滯留制劑相對較少，質(zhì)量評價方面尚無統(tǒng)一可行的標(biāo)準(zhǔn)，但其作為口服緩釋控制劑領(lǐng)域中迅速成長起來的新劑型，憑借其可實(shí)現(xiàn)胃中滯留和藥物緩釋等優(yōu)勢，使其具有較好的發(fā)展前景。此外，隨著輔料種類和制藥技術(shù)的不斷探索發(fā)現(xiàn)，胃內(nèi)滯留制劑在胃部靶向、口服緩釋控等方面研究上有了更多的發(fā)展空間。