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當(dāng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)到達(dá)統(tǒng)計(jì)分析階段時，除非在試驗(yàn)中發(fā)生了出乎意料的偏倚，否則應(yīng)該在研究方案中明確試驗(yàn)所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。大多數(shù)情況下，在試驗(yàn)實(shí)施過程中引入的任何大的偏倚，都無法通過統(tǒng)計(jì)分析的調(diào)整過程對其進(jìn)行滿意的調(diào)整。

 

臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)分析所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)是傳統(tǒng)的、經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)分析方法，統(tǒng)計(jì)分析軟件應(yīng)是國內(nèi)外公認(rèn)的、經(jīng)過國內(nèi)外權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)證的、可再現(xiàn)全部編程過程的統(tǒng)計(jì)分析軟件，如SAS等。

 

statistical analysis

統(tǒng)計(jì)分析方法

 

統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)建立在正確、完整的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，采用的統(tǒng)計(jì)模型應(yīng)根據(jù)研究目的、試驗(yàn)方案和觀察指標(biāo)選擇，一般可概括為一下幾個方面。

 

（一）臨床試驗(yàn)基本情況描述

 

在臨床統(tǒng)計(jì)報(bào)告的開始，通常用語言或表格對受試者的參與情況作出總結(jié)。包括各研究組別入選的受試者數(shù)、全分析集(FAS)對應(yīng)的受試者例數(shù)及占總?cè)脒x人數(shù)的百分比、符合方案集(PPS)對應(yīng)的受試者例數(shù)及百分比、安全集(SS)對應(yīng)的受試者數(shù)及百分比；整個試驗(yàn)過程中，因違背研究方案而被剔除、或者沒能完成研究中途失訪的受試者，也應(yīng)分別描述其例數(shù)及百分比，并且列明剔除或失訪的具體原因。

 

（二）基線分析

 

不論臨床試驗(yàn)是否采用隨機(jī)的方法，基線觀測值均應(yīng)基于治療前所有患者的值。

 

基線數(shù)據(jù)的評價(jià)有助于標(biāo)識治療組間必須均衡的因素，如病人目前的病情、伴隨用藥、治療、年齡、性別、社會經(jīng)濟(jì)狀況、既往病史及其他可能影響主要終點(diǎn)的因素。對基線數(shù)據(jù)的評價(jià)允許選擇及采用使?jié)撛谄凶钚』姆椒?。例如，對那些已知會影響主要終點(diǎn)的因素，可在分配治療時采用分層或均衡分配的方法。如果在臨床試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)影響主要終點(diǎn)的因素在兩組間不均衡，則在數(shù)據(jù)分析過程中就應(yīng)該使用調(diào)整或標(biāo)化的方法來使各組間的不均衡達(dá)到最小。應(yīng)采用傾向性評分(propensity score)方法進(jìn)行調(diào)整。

 

描述參加試驗(yàn)者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料(如性別、年齡等)及伴隨疾病等，同時，做組間均衡性檢驗(yàn)，如平行組設(shè)計(jì)。平行組設(shè)計(jì)的器械試驗(yàn)中（由隨機(jī)化分組獲得），各組受試者具有相同的基線特征，唯一的不同點(diǎn)是各組所使用的器械，如試驗(yàn)器械組和對照器械組或試驗(yàn)器械組和常規(guī)治療組，根據(jù)所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并獲得組間比較結(jié)果。

 

（三）期中分析

 

期中分析是指正式完成臨床試驗(yàn)前，按事先制訂的分析計(jì)劃，比較處理組間的有效性和安全性所做的分析。由于期中分析的結(jié)果會對后續(xù)試驗(yàn)的結(jié)果產(chǎn)生影響，因此，一個臨床試驗(yàn)的期中分析次數(shù)應(yīng)嚴(yán)格控制。同時，任何設(shè)計(jì)不良的期中分析都可能使研宄結(jié)果有誤，所得結(jié)論缺乏可靠性，因此應(yīng)避免設(shè)計(jì)不良的期中分析。如進(jìn)行了計(jì)劃外的期中分析，在研究報(bào)告中應(yīng)解釋其必要性，提供可能導(dǎo)致的偏倚的嚴(yán)重程度及對結(jié)果解釋的影響。最后，期中分析應(yīng)考慮I類誤差膨脹的問題。

 

（四）驗(yàn)證假設(shè)

 

在開始一個詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析之前，有必要對預(yù)計(jì)的統(tǒng)計(jì)分析中使用的假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證。這些假設(shè)包括用于假設(shè)檢驗(yàn)或估計(jì)的概率分布的主要特征；診斷因素在各中心及各組間分布的相似性；以及驗(yàn)證變量間可疑的關(guān)聯(lián)（相關(guān)或不相關(guān)）。

 

對統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)中要用到的分布和方差假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證是非常重要的。只有當(dāng)所有假設(shè)被驗(yàn)證時，此種統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)才能被應(yīng)用。例如，假設(shè)服從正態(tài)分布，那么應(yīng)對數(shù)據(jù)用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行檢驗(yàn)，以保證數(shù)據(jù)沒有顯著地偏離正態(tài)分布。如果數(shù)據(jù)顯著地偏離了正態(tài)分布，那么就要使用其他的更合適的檢驗(yàn)方法，如非參數(shù)檢驗(yàn)方法。非參數(shù)統(tǒng)計(jì)講的只是檢驗(yàn)分布在位置上是否相同。非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法很多，常用的有卡方(圖片2)檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)等。其中卡方檢驗(yàn)的用途較廣，細(xì)分為適合性檢驗(yàn)和獨(dú)立性檢驗(yàn)。

 

下面通過案例來了解一下適合性檢驗(yàn)，適合性檢驗(yàn)指的是利用樣本信息對總體分布作出推斷，檢驗(yàn)總體是否服從，某種理論分布（如均勻分布或二項(xiàng)分布）。

 

[4-1案例] 根據(jù)以往的調(diào)查，某醫(yī)療機(jī)構(gòu)研究者對3種不同醫(yī)療器械A(chǔ)、B、C產(chǎn)品的滿意度分別為0.45、0.31和0.24?，F(xiàn)從各家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中隨機(jī)選擇60名研究者評定該3種不同醫(yī)療器械，從中選出各自最滿意的產(chǎn)品。結(jié)果有30人選產(chǎn)品A，18人選產(chǎn)品B，12人選產(chǎn)品C，試問研究者對3種產(chǎn)品的態(tài)度是否有改變？

 

產(chǎn)品	A	B	C
實(shí)際次數(shù)（A）	30	18	12
理論次數(shù)（T）	27	18.6	14.4

 

表1  3種產(chǎn)品研究者選擇的頻數(shù)

 

 

（五）參數(shù)估計(jì)、置信區(qū)間估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn)

 

參數(shù)估計(jì)、置信區(qū)間估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)是對主要指標(biāo)及次要指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)和估計(jì)的必不可少的手段?；旧?，所有的比較分析都要進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中應(yīng)明確地陳述要檢驗(yàn)的假設(shè)、待估計(jì)的處理效應(yīng)、選擇的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法以及所設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)模型等。處理效應(yīng)的估計(jì)應(yīng)同時給出置信區(qū)間，并說明計(jì)算方法。假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)明確說明所采用的是單側(cè)還是雙側(cè)，如果采用單側(cè)檢驗(yàn)，應(yīng)說明理由。

 

（六）協(xié)變量分析

 

除器械本身的作用以外，常常還有其他一此因素可影響器械的有效性評價(jià)，如受試者的基線情況、不同研究中心之間的差異(中心效應(yīng))等。這些因素在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可作為協(xié)變量處理。在試驗(yàn)前應(yīng)深思熟慮地識別可能對主要療效指標(biāo)有重要影響的協(xié)變量及如何進(jìn)行分析以提高估計(jì)的精度，補(bǔ)償處理組間由于協(xié)交量不均衡所產(chǎn)生的影響。

 

在多中心臨床試驗(yàn)中，如果中心間處理效應(yīng)是齊性的，則在模型中常規(guī)地包含交互作用項(xiàng)將會降低主效應(yīng)檢驗(yàn)的效能。因此，對主要指標(biāo)的分析如采用一個考慮到中心間差異的統(tǒng)計(jì)模型來研究處理的主效應(yīng)時，不應(yīng)包含中心與處理的交互作用項(xiàng)。如中心間處理效應(yīng)是非齊性的，則處理效應(yīng)的解釋是復(fù)東的。

 

（七）療效評價(jià)

 

對主要指標(biāo)及次要指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)和估計(jì)的必不可少的手段是進(jìn)行參數(shù)估計(jì)、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)。

 

非劣效試驗(yàn)應(yīng)該使用待估計(jì)參數(shù)的點(diǎn)估計(jì)及其95%置信區(qū)間來評價(jià)。

 

一般來說，對于連續(xù)型主要療效評價(jià)指標(biāo)（如冠脈支架手術(shù)中的晚期管腔丟失等），常使用調(diào)整中心和基線效應(yīng)的協(xié)方差分析；對于離散型主要療效評價(jià)指標(biāo)(如成功、失敗等)，常使用多元Logistic回歸分析方法，此時，中心和基線效應(yīng)作為協(xié)交量放在模型中進(jìn)行調(diào)整。

 

在某此醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中，有時由于倫理原因或可行性原因，很難實(shí)行隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，因此，可能會碰到基線不均衡的研究，此時可使用傾向性得分法(又名Propensity Score，PS方法)進(jìn)行調(diào)整。

 

（八）安全性評價(jià)

 

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中，安全性評價(jià)是非常重要的一個環(huán)節(jié)。在臨床試驗(yàn)的早期(如適用)，這一評價(jià)主要是探索性的，且只對不良反應(yīng)明顯的表現(xiàn)敏感，在后期，器械的安全性評價(jià)一般通過較大的樣本來更加全面的了解。后期的對照試驗(yàn)，是一個重要的以無偏的方式探索任何新的、潛在的器械不良反應(yīng)的方法。

 

為了說明在安全性方面與其他器械比較的優(yōu)效性或等效性，可設(shè)計(jì)某些試驗(yàn)，這種評價(jià)需要相應(yīng)的確證性試驗(yàn)的支持，這與相應(yīng)的有效性評價(jià)的要求是相同的。

 

器械安全性評價(jià)的常用統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率。對于試驗(yàn)時間較長、有較大的退出治療比例或死亡比例時，需用生存分析計(jì)算累計(jì)不良事件發(fā)生率。用于評價(jià)器械安全性的方法以及度量準(zhǔn)則依賴于非臨床研究和早期臨床研究的信息，器械使用方法、受試者類型及試驗(yàn)的持續(xù)時間等。而構(gòu)成安全性評價(jià)的資料則主要來源于臨床不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查及生命指征等。

 

從受試者中收集的安全性變量應(yīng)盡可能全面，包括受試者出現(xiàn)的所有不良事件的類型、發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、處理措施、持續(xù)的時間、轉(zhuǎn)歸及是否認(rèn)為與試驗(yàn)器械有關(guān)等。

 

所有的安全性指標(biāo)在評價(jià)中都須十分重視，其主要分析方法需在研究方案中指明。所有的不良事件均須報(bào)告，無論是否認(rèn)為與試驗(yàn)器械有關(guān)。在評價(jià)中，研究人群的所有可用資料均需說明。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)提供檢查指標(biāo)的度量單位及參考值范圍等。

 

在大多數(shù)的臨床試驗(yàn)中，對安全性的評價(jià)常采用描述性統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行。