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作為從蠶繭中提取的天然聚合物，絲素蛋白（SF）由于其顯著的力學性能、可控的生物降解、和生物相容性，顯示出作為生物醫(yī)學材料的巨大應用潛力。SF具有三種晶體結構，其中最穩(wěn)定的是反平行β-折疊結構。β-折疊作為網(wǎng)絡的物理交聯(lián)點，在SF水凝膠的形成中起關鍵作用。然而，由外部誘導的β-折疊交聯(lián)的SF水溶液的凝膠化通常需要很長的時間，并且需要相對嚴格的條件，這限制了它們的生物醫(yī)學應用可能性。

天津大學的劉文廣教授團隊提出了一種簡單直接的策略，通過食品和藥物管理局批準的一種生物相容性好的氨基酸表面活性劑——乙基月桂酰精氨酸鹽酸鹽（LAE）誘導SF的超快速凝膠化。在60°C下，凝膠化時間短至15秒；在體溫附近也在1分鐘內凝膠。揭示了SF超快速凝膠化的獨特途徑和熱力學，說明了β-折疊超快速的完全去折疊、異相成核結晶和更快速的形成對SF的超快速組裝的重要性。并首次利用LAE誘導的原位超快速凝膠化機制制備了可注射的抗菌生物降解止血水凝膠，用于治療不可壓迫性肝出血。該工作以題為“Amino Acid Surfactant-Induced Superfast Gelation of Silk Fibroin for Treating Noncompressible Hemorrhage”發(fā)表在《Advanced Functional Materials》上。

【SF-LAE水凝膠的合成與表征】

選擇了LAE、月桂酰谷氨酸鈉（SLG）、十二烷基硫酸鈉（SDS）和水合膽酸鈉（SC）四種表面活性劑進行比較，凝膠時間呈現(xiàn)出溫度、表面活性劑濃度和SF濃度依賴性的變化趨勢，并且凝膠時間隨著溫度的升高以及SF和表面活性劑濃度的升高而減小。與其他表面活性劑相比，LAE可以以更快的速度誘導SF凝膠化，并且凝膠化時間在體溫附近減少到小于1分鐘。

圖1：SF-LAE水凝膠和海綿的合成路線及止血應用示意圖

圖2：SF的凝膠化過程研究

【LAE誘導的超快凝膠化機制】

較高濃度的SF和表面活性劑可以促進β-折疊的快速形成，更多地誘導β-折疊作為物理交聯(lián)劑形成致密的水凝膠網(wǎng)絡。幾種表面活性劑都誘導了β-折疊的形成，其中SF-LAE水凝膠表現(xiàn)出最強的β-折疊特征峰。且LAE有助于在溶液內形成大量富含β-折疊的成核。通過高靈敏度檢測痕量β-折疊的形成，觀察到LAE系統(tǒng)中顯著的下降，這可以用SF的超快和完全展開來解釋。對比均相成核的常規(guī)路徑，這種完全展開狀態(tài)可以降低能壘導致多步成核路徑。

圖3：絲素蛋白超快凝膠化的途徑和熱力學示意圖

【SF-LAE-H水凝膠的止血應用】

選擇20 wt.% SF和15 wt.% LAE的水凝膠（SF-LAE-H）用于止血實驗，實驗溫度設定為42℃。SF-LAE-H可以很好地適應不規(guī)則形狀的傷口，且不會在體內重新膨脹以壓迫傷口。在大鼠肝穿透損傷模型中評估止血效果。SF-LAE-H前驅體溶液注入傷口后及時凝固，最終實現(xiàn)完全止血。與對照組相比，SF-LAE-H的失血量最少，止血效果最好。止血完成后取出水凝膠沒有血液流出，表明水凝膠不僅可以通過物理阻斷來止血，還可以刺激內在的止血途徑。

圖4：SF-LAE-H的體內止血作用

【SF-LAE-S海綿的合成、表征與應用】

由于SF前驅體溶液和LAE混合過程會產生大量的氣泡，將氣泡穩(wěn)定能力與超快凝膠效應相結合，構建了一種不對稱多孔海綿，用于治療不可壓迫止血的大出血。由于浮力和重力作用，更多的大氣泡向上移動，而較少的小氣泡留在水凝膠的下部，從而形成上層松散下層密集的多孔水凝膠。進一步冷凍干燥，得到具有不對稱孔的SF-LAE-S海綿。其上部的大孔可以排出血液，下部的密集孔可以防止血液流出以封閉傷口。在兔肝臟穿透損傷模型中評估SF-LAE-S的體內止血性能，SF-LAE-S組的總失血量和失血時間明顯低于其他組，表明其作為止血材料的潛力很大。此外，SF-LAE-H與SF-LAE-S都具有出色的抗菌效果和體內可降解性。

圖5：SF-LAE-S的體內止血作用

【小結】

綜上所述，該工作證明了氨基酸表面活性劑LAE可以在室溫下誘導SF水溶液的超快凝膠化。提出了三個重要因素決定了水溶液中的超快SF組裝：首先，由陽離子LAE和SF之間的靜電締合誘導的SF的超快速和完全展開導致更多地轉化為新的β-折疊；其次，過量的SF導致異質成核種子；異質成核發(fā)生在較低的能壘處，β-折疊聚集加速了水凝膠的形成。這種獨特的機制將SF在體溫的凝膠化時間縮短到小于1分鐘。根據(jù)該機制構建了一種可注射的抗菌生物可降解止血水凝膠，用于治療不可壓迫止血的內出血，有望成為一種適用于緊急情況下控制出血的止血劑，且可以用于指導開發(fā)用于生物醫(yī)學應用的新型SF水凝膠。