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在臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)過程中，大家都會盡可能地考慮到各種可能影響試驗(yàn)的因素，并制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，盡量避免和減少在試驗(yàn)中可能出現(xiàn)違背及偏離方案的情況發(fā)生，但在試驗(yàn)的執(zhí)行過程中，偏離試驗(yàn)方案的情況往往不可避免。

 

2015 年 7 月 22 日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局 (CFDA) 發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床研究數(shù)據(jù)自查核查工作報(bào)告》，截止 2017 年 7 月，CFDA 發(fā)布了數(shù)據(jù)核查階段性報(bào)告，

 

報(bào)告顯示：

 

臨床研究數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的問題復(fù)雜多樣，方案違背在臨床常見問題中排第二位，占比 12.0%。

 

可知，盡管在臨床研究開始前，申辦方/研究者對研究方案進(jìn)行了精心設(shè)計(jì)，但在實(shí)施過程中，還是會出現(xiàn)偏離方案的情況，所以方案偏離問題不容忽視。

 

01方案偏離的定義

 

對于不依從/違背方案報(bào)告中出現(xiàn)的方案違背或方案偏離概念，國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)對其沒有明確進(jìn)行區(qū)分，僅 2016 年 1 月 29 日國家藥品審評中心下發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則(征求意見稿)》中對兩者進(jìn)行了如下定義：

 

方案偏離 (Protocol deviation)

 

是指任何有意或無意偏離或不遵循未經(jīng) IRB 批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案規(guī)定的治療規(guī)程，檢查或數(shù)據(jù)收集程序的行為。一般來說，這種偏離只是邏輯的或管理性的偏離試驗(yàn)方案，不會對受試者的安全和福祉產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的作用，也不會影響所收集數(shù)據(jù)的價(jià)值。

 

方案違背 (Protocol violation) 

 

是指嚴(yán)重違反 GCP 原則、國家監(jiān)管法規(guī)、申辦者或研究機(jī)構(gòu) SOP 標(biāo)準(zhǔn)以及倫理委員會批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案規(guī)定的治療、檢查或數(shù)據(jù)收集程序。這種違規(guī)危害研究的科學(xué)性和受試者的權(quán)益、安全性或福祉，改變風(fēng)險(xiǎn)/效益比或倫理原則，并且對試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可信性有嚴(yán)重影響。

 

可以看出，方案 PV 是 PD 的一種，

 

PV 比 PD 嚴(yán)重，就像 SAE 和 AE 一樣的關(guān)系。

 

(一般習(xí)慣稱之為 PD,下文我們稱輕微 PD 或重大 PD)

 

02方案偏離分類

 

2.1 常見的方案偏離有以下幾種：

 

訪視／觀察／檢查在時(shí)間窗外，但不影響受試者按方案繼續(xù)使用研究藥物，或不影響對主要療效和關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)評價(jià)的有效性；

 

方案規(guī)定觀察的數(shù)據(jù)點(diǎn)或?qū)嶒?yàn)室參數(shù)缺失而導(dǎo)致數(shù)據(jù)缺失，但不影響主要療效或關(guān)鍵的次要療效或安全性指標(biāo)結(jié)果。如方案中規(guī)定收集的指標(biāo)沒有設(shè)計(jì)在病例報(bào)告表中，某研究機(jī)構(gòu)不具備某實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢查條件等；

 

觀察／評價(jià)不全，但不影響主要或次要關(guān)鍵療效或安全結(jié)果，如在非高血壓的臨床試驗(yàn)中，忘記測量血壓。

 

2.2 一般認(rèn)為符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一即為嚴(yán)重方案偏離：

 

納入不符合入組條件的受試者或應(yīng)終止研究而未終止；

 

未按要求進(jìn)行安全性、主要療效或關(guān)鍵次要療效指標(biāo)的檢查并影響研究的科學(xué)性或受試者的安全；

 

受試者接受了錯(cuò)誤治療并影響其安全或研究結(jié)果；

 

受試者使用禁用藥物；

 

嚴(yán)重違反 GCP 原則；

 

同一類型違背方案反復(fù)多次發(fā)生。

 

在試驗(yàn)的執(zhí)行過程中，盡管有標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOP)，有質(zhì)量監(jiān)控及嚴(yán)格的稽核系統(tǒng)，但是偏離及違背方案時(shí)有發(fā)生，既然偏離方案是難以避免的，發(fā)生了偏離后的記錄與報(bào)告就至關(guān)重要。

 

03偏離方案的記錄與報(bào)告

 

根據(jù)我國食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》，倫理委員會應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明。向倫理委員會報(bào)告 PD，一般為定期報(bào)告，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重違背方案時(shí)才要求立即報(bào)告。

 

方案偏離的報(bào)告有以下3個(gè)層次：

 

研究者向申辦者報(bào)告；① 

 

研究者/申辦者向倫理委員會報(bào)告；② 

 

向政府藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告：申辦者在臨床總結(jié)報(bào)告中報(bào)告；申辦者將重大/持續(xù) PD 發(fā)生后中止了研究者/研究機(jī)構(gòu)參與試驗(yàn)的情況上報(bào)；研究者上報(bào)嚴(yán)重 PD。③

 

Tips

 

一般來說，如果是輕微 PD， CRA 要做好記錄，和 PI 溝通和培訓(xùn)，并在監(jiān)查報(bào)告上體現(xiàn)，上報(bào)給上級，這是監(jiān)查員的職責(zé)，即 ①；

 

申辦方匯總，定期向倫理報(bào)告，即 ②；

 

重大 PD，處理需要向申辦方匯報(bào)，申辦方如判定這是嚴(yán)重 PD 的話，需要通報(bào) PI 和通報(bào)倫理；視嚴(yán)重程度，選擇進(jìn)行步驟 ③。

 

04總結(jié)

 

不依從/違背方案報(bào)告大部分是 CRA 在監(jiān)查工作中發(fā)現(xiàn)并上報(bào)，發(fā)現(xiàn)方案違背時(shí)應(yīng)做好記錄。

 

針對違背方案填寫「方案違背記錄表」，詳細(xì)記錄發(fā)現(xiàn)的時(shí)間、事件發(fā)生的時(shí)間及過程、原因及相應(yīng)的處理措施。

 

因此其及時(shí)性受限于監(jiān)查頻率，因此，保證每個(gè)月 1 次的監(jiān)查頻率很重要。

 

另外，鑒于 CRC 在協(xié)助研究者工作中會接觸臨床試驗(yàn)的全過程，如核對與錄入檢驗(yàn)檢查結(jié)果、聯(lián)系并接待受試者訪視等，他們通常第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)不依從/違背方案事件，因此咱們小 A 需要常與 CRC 溝通，讓其督促研究者上報(bào)或及時(shí)告知我們。

 

各級質(zhì)控人員在項(xiàng)目質(zhì)控過程中發(fā)現(xiàn)不依從/違背方案也應(yīng)要求研究者立即上報(bào)。

 

嚴(yán)重的不依從/違背方案應(yīng)立即上報(bào)，以便及時(shí)采取有效措施，不嚴(yán)重者可匯總后定期上報(bào)。

 

參考文獻(xiàn)：

 

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[5]范大超.淺析臨床試驗(yàn)中的偏離或違反方案問題[J].中國處方藥,2010(10):70-71+5+72.