中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

藥學(xué)研究，可以分為三個(gè)部分，即原料藥、制劑、質(zhì)量；其中，質(zhì)量研究銜接原料藥和制劑，且一直貫穿新藥研發(fā)全生命周期。但由于創(chuàng)新藥在不同階段具有不同的研究特征和監(jiān)管要求，故藥學(xué)質(zhì)量研究也伴隨著創(chuàng)新藥的不同生命周期而具有不同的研究深度和廣度。那么，IND階段的藥學(xué)質(zhì)量研究有哪些具體內(nèi)容和要求，總結(jié)如下。

 

1. 創(chuàng)新藥-IND藥學(xué)質(zhì)量研究背景

 

就國(guó)內(nèi)而言，對(duì)于創(chuàng)新藥的IND研究，可以重點(diǎn)關(guān)注《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》。

 

基于不同研究階段有不同的研究目的，新藥申請(qǐng)Ⅰ期臨床研究的藥學(xué)研究資料，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，重點(diǎn)關(guān)注對(duì)計(jì)劃研究的受試者安全性相關(guān)的藥學(xué)研究信息（如基于現(xiàn)有知識(shí)對(duì)雜質(zhì)譜的解析，有關(guān)物質(zhì)檢查專屬性、靈敏度的方法學(xué)驗(yàn)證，潛在遺傳毒性雜質(zhì)分析和控制，生物新藥的免疫原性和免疫毒性等）。

 

所以，綜上，IND階段的藥學(xué)研究關(guān)注的重點(diǎn)，是與安全性相關(guān)的所有問題。

 

2. 創(chuàng)新藥-IND原料藥質(zhì)量要求

 

質(zhì)量研究的兩個(gè)媒介基礎(chǔ)，即原料藥&制劑。原料藥研究先行，質(zhì)量跟進(jìn)，制劑隨后。所以，IND階段原料藥的質(zhì)量研究，是藥學(xué)研究工作開展、以及非臨床藥理毒理工作開展的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。具體的工作包括：結(jié)構(gòu)確證、理化性質(zhì)研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立以及控制、穩(wěn)定性研究、包裝及貯存，等。

 

 

圖2.1  IND階段原料藥信息表

圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)截圖

 

?結(jié)構(gòu)確證

 

應(yīng)提供結(jié)構(gòu)確證使用的方法、圖譜及簡(jiǎn)要的結(jié)構(gòu)解析總結(jié)。

 

PS：結(jié)構(gòu)確證通常會(huì)把四大譜以及解析信息給出，而通常對(duì)于單晶結(jié)構(gòu)一般不會(huì)給出。

 

?理化性質(zhì)

 

應(yīng)列出已研究的可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型、溶解度、滲透性、粒度等關(guān)鍵理化特性。如可能，列明不同介質(zhì)（如不同pH）中的具體溶解度數(shù)據(jù)。

 

PS：除了上述內(nèi)容，也會(huì)根據(jù)對(duì)制劑的影響開展一些相關(guān)的理化性質(zhì)研究，如性狀、熔點(diǎn)、比旋度、引濕性、粒徑、晶型、溶解性、解離常數(shù)、分配系數(shù)等。

 

?質(zhì)量控制

 

提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說(shuō)明檢查項(xiàng)目、可接受的限度、分析方法，提供代表性圖譜。在藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗(yàn)證資料，但至少應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵驗(yàn)證信息。應(yīng)提供樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。提供關(guān)鍵研究批次（如用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的批分析數(shù)據(jù)。

 

PS：質(zhì)量控制是原料藥IND階段質(zhì)量研究的重要組成部分，存在研究?jī)?nèi)容過(guò)少、或研究“過(guò)于”全面的現(xiàn)象，其本質(zhì)是對(duì)創(chuàng)新藥階段性的研究程度、藥品安全性的理解、新藥項(xiàng)目數(shù)據(jù)的系統(tǒng)分析，不夠充分所致。

 

 

圖2.2  原料藥批分析數(shù)據(jù)

圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)截圖

 

應(yīng)提供初步的雜質(zhì)譜分析結(jié)果、潛在遺傳毒性雜質(zhì)控制策略和分析信息?？蓞⒄誌CH M7指南研究并提交報(bào)告。

 

PS：雜質(zhì)研究也存在研究不充分的問題，尤其是遺傳毒、致突變物質(zhì)的研究，不可以進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性分析、甚至有申請(qǐng)人不研究。

 

 

圖2.3  雜質(zhì)譜分析

圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)截圖

 

?穩(wěn)定性

 

應(yīng)提供原料藥穩(wěn)定性研究資料，列明采用的分析方法，可用列表形式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，應(yīng)提供關(guān)鍵項(xiàng)目的代表性圖譜。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持新藥的理化參數(shù)在計(jì)劃的臨床研究期間符合要求，如果計(jì)劃的試驗(yàn)周期極短，可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。在確保臨床試驗(yàn)期間藥物的穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上，逐步積累穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，支持進(jìn)一步的臨床開發(fā)。

 

PS：代表性樣品，通常即關(guān)鍵批次樣品，涉及非臨床的藥理毒理批和臨床批，等。

 

?包裝及貯存

 

應(yīng)列明的直接接觸包裝材料及貯存條件。

 

PS：國(guó)產(chǎn)化學(xué)藥IND階段品種，包材通常為常規(guī)，貯存條件也相對(duì)常規(guī)。

 

3. 創(chuàng)新藥-IND制劑質(zhì)量要求

 

創(chuàng)新藥IND階段的制劑研究，是在原料藥和質(zhì)量已有研究數(shù)據(jù)的背景下，開展工作。故，原料藥、質(zhì)量研究的相對(duì)充分，對(duì)制劑的工作開展將起到非常大的積極作用。其研究?jī)?nèi)容主要有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立及控制、穩(wěn)定性、包裝和貯存、安慰劑等。

 

 

圖3.1  IND階段制劑信息表

圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)截圖

 

?質(zhì)量控制

 

應(yīng)提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。說(shuō)明檢查項(xiàng)目可接受的限度、分析方法代表性圖譜。雜質(zhì)報(bào)告方式可參照ICH Q3A和Q3B。

 

應(yīng)根據(jù)劑型、產(chǎn)品特點(diǎn)等設(shè)置適宜的質(zhì)控項(xiàng)目和分析方法。對(duì)于以積累數(shù)據(jù)為目的，但不作為制劑放行條件的檢測(cè)項(xiàng)目，應(yīng)予以注明。在藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗(yàn)證資料，但至少應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵項(xiàng)目的驗(yàn)證信息。提供關(guān)鍵研究批次（如用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的檢驗(yàn)報(bào)告書。

 

 

圖3.2  制劑批分析數(shù)據(jù)

圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)截圖

 

應(yīng)提供制劑降解途徑、降解產(chǎn)物的初步研究結(jié)果?？蓞⒄誌CH Q3B。

 

PS：國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥IND階段降解產(chǎn)物的研究，相對(duì)不夠深入，應(yīng)適當(dāng)做一些工作。

 

 

圖3.3  新藥制劑中降解產(chǎn)物的限度

圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)截圖

 

?穩(wěn)定性

 

應(yīng)提供制劑穩(wěn)定性研究資料，列明采用的分析方法，可用列表形式提交代表性樣品（如動(dòng)物藥理毒理學(xué)研究樣品、擬用于臨床試驗(yàn)的樣品）的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究資料，應(yīng)提供關(guān)鍵項(xiàng)目的代表性圖譜。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持制劑的理化參數(shù)在計(jì)劃的臨床研究期間符合擬定的初步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，如果計(jì)劃的試驗(yàn)周期極短，可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

 

PS：由于制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)往往是IND申報(bào)的客觀制約因素，故業(yè)界一直對(duì)早期制劑的最短穩(wěn)定性周期存在討論，但尚未形成也難以形成統(tǒng)一的業(yè)界標(biāo)準(zhǔn)。

 

?包裝和貯存條件

 

應(yīng)列明直接接觸包裝材料的信息和貯存條件。對(duì)于新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的藥包材，需提供信息并按照要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。對(duì)于臨床需要進(jìn)行配伍使用及有特殊使用要求的制劑應(yīng)提供相關(guān)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

 

PS：由于化藥IND品種大都為普通劑型，故包裝和貯存條件相對(duì)常規(guī)。

 

?安慰劑信息

 

如臨床試驗(yàn)方案中需使用安慰劑，應(yīng)提供安慰劑的處方、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)廠的相關(guān)信息、質(zhì)量控制和檢驗(yàn)結(jié)果等研究資料。

 

PS：即在制劑的基礎(chǔ)上，去除原料藥，故空白片的質(zhì)量大都與制劑相近。

 

4. ICH-Q6A&Q10

 

基于上述研究總結(jié)，可發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則質(zhì)量關(guān)聯(lián)ICH指導(dǎo)原則較多的部分重點(diǎn)為ICH Q3A、Q3B，同時(shí)還需要關(guān)注Q6A和Q10。

 

?ICH Q3A

 

Q3A中，可重點(diǎn)關(guān)注有機(jī)雜質(zhì)。

 

申報(bào)資料中應(yīng)對(duì)那些在新原料藥中實(shí)際存在的、含量大于（>）附件1中鑒定限度的雜質(zhì)（例如：以原料藥的響應(yīng)因子計(jì)算）的結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。應(yīng)該注意的是，對(duì)于采用擬上市工藝生產(chǎn)的批次，所有出現(xiàn)的大于鑒定限度的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)都應(yīng)確證；另外，對(duì)于在推薦的儲(chǔ)存條件下進(jìn)行穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)的大于（>）鑒定限度的降解產(chǎn)物，也同樣應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證；當(dāng)某個(gè)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)無(wú)法確證時(shí)，申報(bào)資料中也應(yīng)提供對(duì)該雜質(zhì)所進(jìn)行的不成功的研究工作的綜述。如果已嘗試確證過(guò)含量不大于（≤）鑒定限度的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，那么在申報(bào)資料中提交這些研究結(jié)果也是很有用的。

 

 

圖4.1  原料藥三類雜質(zhì)限度

圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)截圖

 

注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)提供用于臨床、安全性研究、穩(wěn)定性試驗(yàn)的所有新原料藥批次產(chǎn)品以及采用擬上市工藝生產(chǎn)的代表性批次產(chǎn)品的分析結(jié)果。

 

申報(bào)資料應(yīng)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中納入哪些雜質(zhì)提供合理的依據(jù)。該依據(jù)應(yīng)包括對(duì)用于安全性和臨床研究中批次中所發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)譜進(jìn)行討論，同時(shí)也要考慮采用擬上市工藝生產(chǎn)的原料藥中的雜質(zhì)譜情況。

 

建立的雜質(zhì)合理限度不能高于經(jīng)安全性資料界定合理的水平，并且必須與生產(chǎn)工藝和分析能力所能達(dá)到的水平一致。如果沒有安全性方面的問題，雜質(zhì)限度應(yīng)根據(jù)采用擬上市工藝生產(chǎn)的新原料藥批次測(cè)定的數(shù)據(jù)來(lái)建立，并應(yīng)為常規(guī)生產(chǎn)和分析上的正常變異及藥物的穩(wěn)定性特性留有足夠的余地。

 

雜質(zhì)的界定是獲得和評(píng)價(jià)某些數(shù)據(jù)的過(guò)程，這些數(shù)據(jù)可用于確保單個(gè)雜質(zhì)或在特定的含量下的一系列雜質(zhì)的生物安全性。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)所確定的雜質(zhì)限度提供包括安全性研究在內(nèi)的理由。對(duì)于一個(gè)通過(guò)充分的安全性研究和臨床研究的新原料藥，其中任何一個(gè)雜質(zhì)的水平應(yīng)被認(rèn)為是已經(jīng)通過(guò)合理界定的。對(duì)于是動(dòng)物和/或人體中的重要代謝物的雜質(zhì)，通常也視為已通過(guò)界定。雜質(zhì)的界定限量（水平）如果高于藥物實(shí)際所含的雜質(zhì)量，則同樣可以根據(jù)對(duì)已完成的安全性研究中使用藥物中的實(shí)際雜質(zhì)量來(lái)判斷其合理性。 

 

 

圖4.2  雜質(zhì)鑒定和界定的決策樹

圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)截圖

 

?ICH Q3B

 

Q3B中，可重點(diǎn)關(guān)注降解產(chǎn)物。

 

一般情況下，存在于新原料藥中的雜質(zhì)在新藥制劑中不需要監(jiān)控，除非它們也屬于降解產(chǎn)物。

 

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)新藥制劑的生產(chǎn)和/或穩(wěn)定性考察中所發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物進(jìn)行綜述。該綜述應(yīng)包括對(duì)制劑中可能的降解途徑和因與賦形劑和/或包裝容器反應(yīng)所產(chǎn)生雜質(zhì)的科學(xué)評(píng)價(jià)。另外，申請(qǐng)人還要對(duì)新藥制劑降解產(chǎn)物檢測(cè)的所有實(shí)驗(yàn)室研究工作進(jìn)行總結(jié)，也包括研發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)的批次和采用擬上市工藝生產(chǎn)的批次的試驗(yàn)結(jié)果。

 

申請(qǐng)人對(duì)所建立的降解產(chǎn)物限度應(yīng)提供包括安全性研究在內(nèi)的依據(jù)。對(duì)于一個(gè)通過(guò)充分的安全性研究和臨床研究的新藥制劑，其中任何一個(gè)降解產(chǎn)物的水平即被認(rèn)為是已經(jīng)通過(guò)了界定的。因此關(guān)于安全性和/或臨床研究期間所用的相關(guān)批次產(chǎn)品中降解產(chǎn)物的實(shí)際含量的任何資料都是有用的。對(duì)于是動(dòng)物和/或人體中的重要代謝物的降解產(chǎn)物，通常也視為已通過(guò)界定。如果安全性實(shí)驗(yàn)中實(shí)際所給的劑量大于新藥制劑臨床設(shè)計(jì)劑量，即使降解產(chǎn)物的量較高也是安全的。在論證這些高含量的合理性時(shí)，應(yīng)考慮如下因素：（1）該降解產(chǎn)物的量在先前的安全性和/或臨床研究中也存在并被認(rèn)為是安全的；（2）降解產(chǎn)物增長(zhǎng)量；（3）其他安全性因素。

 

?ICH Q6A

 

Q6A重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由一系列的檢測(cè)項(xiàng)目、相應(yīng)的分析方法和合理的可接受標(biāo)準(zhǔn)組成，可接受標(biāo)準(zhǔn)以限度值、范圍或其他描述來(lái)表示。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立了一套原料藥或制劑都必需遵循的、與其用途相適應(yīng)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。“符合標(biāo)準(zhǔn)”是指原料藥和/或制劑按照給定的分析方法檢測(cè)，結(jié)果符合可接受標(biāo)準(zhǔn)要求。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是重要的質(zhì)量指標(biāo)，它由生產(chǎn)商提出和論證，由監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)并作為批準(zhǔn)產(chǎn)品的依據(jù)。

 

5. 階段小結(jié)

 

綜上，即為創(chuàng)新藥IND階段質(zhì)量控制的核心要點(diǎn)。實(shí)操中，質(zhì)量先關(guān)聯(lián)原料藥物質(zhì)基礎(chǔ)，再延伸到制劑工作。質(zhì)量研究會(huì)從多個(gè)角度來(lái)支撐原料藥和制劑的工藝開發(fā)，從而保證新藥的階段性質(zhì)量合格。但對(duì)于創(chuàng)新藥IND階段質(zhì)量工作要做到什么程度、及格線的把控，目前尚未有明確的標(biāo)準(zhǔn)。保守研發(fā)通常即過(guò)度工作，大膽研發(fā)即不停的嘗試監(jiān)管底線。不過(guò)，研發(fā)的程度不僅僅與申請(qǐng)人的研究能力有關(guān)，很多時(shí)候也與項(xiàng)目的排期緊張程度有關(guān)?；趧?chuàng)新藥研發(fā)的階段性特點(diǎn)，還是應(yīng)該在藥學(xué)研究和安全性數(shù)據(jù)的綜合解讀基礎(chǔ)上，更為合理的進(jìn)行IND階段的質(zhì)量研究布局，從而更好的理解新藥研發(fā)的科學(xué)邏輯。創(chuàng)新藥的安全性與有效性是研發(fā)過(guò)程中質(zhì)量控制的基石。

 

參考：

 

1. 《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》

 

2. 化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求

 

3. 創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南

 

4. ICH指導(dǎo)原則M系列

 

5. ICH指導(dǎo)原則Q系列