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質(zhì)量可控性是藥品的重要性質(zhì)之一，在藥物研發(fā)過程中無論是小試中為工藝輸出關(guān)鍵參數(shù)的檢測數(shù)據(jù)，還是工藝驗(yàn)證后的穩(wěn)定性樣品檢測數(shù)據(jù)的提供都離不開研發(fā)分析人員的工作成果。那么，針對(duì)于一份立項(xiàng)報(bào)告和部分專利及相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)等參考資料，在小試研究階段分析工作該如何開展，一味的檢測工藝優(yōu)化過程中的樣品呢，還是不停的進(jìn)行方法開發(fā)，如何能做到事半功倍高質(zhì)量的完成小試節(jié)點(diǎn)？本文以API的小試研究為例，對(duì)分析工作決策樹進(jìn)行分享，歡迎同行們一起來探討。

以化藥4類的API為例：本例的API的登記備案廠家僅1家，狀態(tài)為I。分析工作開展之初獲得的信息為，工藝路線擬定：API中包括2個(gè)起始物料M和N，中間經(jīng)過3步合成到成品I，合成工藝中用到殘留溶劑5種，催化劑中涉及金屬元素1種，具有警示結(jié)構(gòu)的化合物2個(gè)。相關(guān)資料信息：進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)專利2篇。

樹干內(nèi)容

思路：以M4中API的研究需要為導(dǎo)向，確認(rèn)API的質(zhì)量研究中的要點(diǎn)；

本例的剖析：待梳理物料，中間體，成品的工藝路線及標(biāo)準(zhǔn)信息，檢索相關(guān)穩(wěn)定性研究資料；分析各物料、中間體及成品的標(biāo)準(zhǔn)擬定依據(jù)，擬定相關(guān)檢查項(xiàng)的控制策略與方法；

確定樹干內(nèi)容：擬定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案（對(duì)應(yīng)3.2.S.2.3物料控制）；中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案（對(duì)應(yīng)3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制）；API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案（對(duì)應(yīng)3.2.S.3特性鑒定、3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制）；

枝干內(nèi)容

思路：以樹干中研究需求為導(dǎo)向，確認(rèn)關(guān)鍵研究工作；

本例的樹干剖析：物料與中間體，與工藝人員共同對(duì)影響API關(guān)鍵質(zhì)量屬性的各項(xiàng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，擬定物料及中間體的標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容；API，結(jié)合待開發(fā)的制劑劑型及臨床參考資料，評(píng)估其CQAs，并擬定相應(yīng)的檢查項(xiàng)限度；

確定枝干內(nèi)容：物料及中間體的質(zhì)量研究內(nèi)容，如性狀、水分、純度、手性純度（如有）、有關(guān)物質(zhì)；試劑的標(biāo)準(zhǔn)；API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容，如性狀（溶解度、熔點(diǎn)、旋光度）、鑒別（IR、HPLC、化學(xué)法等）、檢查（pH、顏色、溶液澄清度、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑、熾灼殘?jiān)?、重金屬（必要時(shí)采用元素分析限量檢查）、微生物限度、DNA致突變雜質(zhì)研究等）、含量測定；工藝路線優(yōu)化過程中的小試樣品檢測，小試三批的全檢和穩(wěn)定性研究；

工作樹決策及開展順序

思路：以枝干內(nèi)容為基礎(chǔ)，確認(rèn)關(guān)鍵步驟后對(duì)具體工作劃重點(diǎn)，列出限速因素并對(duì)工作優(yōu)先順序排序；

本例的工作樹決策剖析：首先，列出關(guān)鍵步驟，包括制定物料、中間體和API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；雜質(zhì)譜分析（起始物料、中間體及成品）；檢查內(nèi)容中各項(xiàng)的控制策略的控制方法；擬定各物料、中間體和成品的標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目的制定依據(jù)及待開發(fā)內(nèi)容確認(rèn)；配合工藝路線中考察的樣品的純度或雜質(zhì)的檢測；其次，分析限素因素，如儀器設(shè)備的匹配情況、對(duì)照品及色譜柱的采購等；最后，對(duì)工作開展進(jìn)行預(yù)先排序，做好各工作有序促進(jìn)。

工作樹的決策與開展工具：工作開展的工具包括：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表，標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比分析表，擬定標(biāo)準(zhǔn)分析表，限速步驟與實(shí)施措施表等。工作樹決策依托于各表格工具，首先，經(jīng)過物料、中間體對(duì)API的CQAs的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后擬定物料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目，如在工藝路線優(yōu)化過程中的中間體1的某個(gè)雜質(zhì)歸一化的量為8.4%，在API的檢測中該雜質(zhì)可檢出的量歸一化為2.3%，因此該雜質(zhì)在中間體1中的限量需要嚴(yán)格控制，另外物料和中間體的水分、晶型、手性等對(duì)API的CQA產(chǎn)生影響均需要進(jìn)行充分研究，并制定合理的標(biāo)準(zhǔn)限度。經(jīng)過API對(duì)擬開發(fā)制劑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后擬定API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目，如DNA致突變雜質(zhì)的控制、元素控制、擬開發(fā)制劑為固體制劑，API的晶型、粒度和溶解度等一般需要進(jìn)行研究訂入標(biāo)準(zhǔn)，擬開發(fā)制劑為注射液等，API的顏色、溶液澄清度、微生物限度等一般需要研究訂入標(biāo)準(zhǔn)；其次，圍繞標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比分析表和標(biāo)準(zhǔn)擬定分析表，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目的檢測方法和制定依據(jù)等信息進(jìn)行編輯，對(duì)待開發(fā)內(nèi)容作出標(biāo)記，用驗(yàn)證的需求情況區(qū)別項(xiàng)目工作的先后。一般檢查項(xiàng)目，可參考藥典四部中的通則，在短期工作安排中僅需要列出方法制定依據(jù)，具體的限度要求（如水分等）可根據(jù)后面多批樣品檢測和對(duì)API的影響風(fēng)險(xiǎn)制定。有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、異構(gòu)體、DNA致突變雜質(zhì)、元素分析等方法的擬定比較復(fù)雜，方法擬定的依據(jù)等需要結(jié)合可參考標(biāo)準(zhǔn)、毒理學(xué)數(shù)據(jù)和ICH等，所以標(biāo)準(zhǔn)中涉及這些內(nèi)容需要花費(fèi)更多的時(shí)間和精力進(jìn)行研究；雜質(zhì)譜分析，結(jié)合各標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)、專利、工藝路線等進(jìn)行物料、中間體和成品的雜質(zhì)譜分析，一般限速會(huì)是采購雜質(zhì)對(duì)照品的到貨周期，在此期間可以應(yīng)用強(qiáng)制降解試驗(yàn)進(jìn)行分析方法的開發(fā)；最后，配合工藝路線優(yōu)化的合成送樣檢測是貫穿小試研究階段的持續(xù)性工作，在尚未存在成熟的方法時(shí)，可以先重現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)中的方法，基本可以滿足純度的檢測和優(yōu)化中關(guān)鍵雜質(zhì)的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，可以暫時(shí)用于小試中間體及成品的檢測。待開發(fā)的方法擬定并通過必要的方法學(xué)驗(yàn)證之后可以針對(duì)個(gè)別關(guān)鍵工藝的數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)測，方便數(shù)據(jù)的對(duì)比研究。

綜上，藥物研究在小試階段的工作充滿著很多不確定性，隨著工藝路線的不斷優(yōu)化，起始物料和反應(yīng)試劑的更換發(fā)生幾率很大，隨之合成的中間體和成品也會(huì)存在雜質(zhì)譜的差異。那么，分析的工作開展的決策性可能直接影響節(jié)點(diǎn)的完成率，所以小試階段分析工作的決策樹的選擇顯得很重要。在小試研究分析工作中把握樹干主線，明確枝干內(nèi)容，然后以復(fù)雜優(yōu)先，確定性優(yōu)先，做好限速步驟的應(yīng)對(duì)措施，與相關(guān)工藝研發(fā)人員共享信息，可以極大程度的把控節(jié)點(diǎn)的順利完成，同時(shí)也能為下一步的中試打好基礎(chǔ)。