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前言導讀

 

我們知道，腎功能衰竭時，可采用三種基本的治療方式：腎臟移植、血液透析、腹膜透析，以上三種治療方式是目前世界范圍內(nèi)廣泛應用的。

 

雖然腎移植雖然是腎臟替代療法中可使患者身體機能恢復的最佳治療方法，但是由于器官供體短缺，大部分患者仍需要依賴血液透析療法來維持生命，據(jù)不完全統(tǒng)計，目前約90%的終末期腎病（ESRD）患者都需要用到血液透析（HD）作為治療方式。

 

血液透析是在體外用透析機器對血液進行過濾的一種治療。在血液透析過程中，血液從血管中抽出，經(jīng)過一個濾器，稱之為透析器。在這個透析器中，血液在回流至身體之前被凈化，因此，這個透析器就是所謂的“人工腎”。血液透析通常是在一個透析中心進行，一般情況下每周三次，每次至少三個小時。

 

臨床透析治療的一種替換方式就是在家中熟悉的環(huán)境下接受治療。不同類型的家庭透析讓患者能夠以兼顧他們?nèi)粘０才诺姆绞浇邮苤委煛?/span>

 

血液透析市場概覽

 

結(jié)合如下示意圖，血液透析工作過程為：通過將體內(nèi)血液引流至體外，經(jīng)一個由無數(shù)根空心纖維組成的透析器中，血液與含機體濃度相似的電解質(zhì)溶液（透析液）在一根根空心纖維內(nèi)外，通過彌散/對流進行物質(zhì)交換，清除體內(nèi)的代謝廢物、維持電解質(zhì)和酸堿平衡；同時清除體內(nèi)過多的水分。                            

 

 

血液透析工作原理示意圖

 

根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)獲悉，全球血液透析市場規(guī)模穩(wěn)步增長，數(shù)據(jù)顯示2020 年，全世界約有 370 萬慢性腎功能衰竭患者接受治療。

 

 

另外，根據(jù)Market Data Forecast調(diào)研顯示，全球血液透析導管市場規(guī)模預計到2026年將增長8.3583億美元，預測期間的復合年增長率為4.2%。以美國為例，2014-2025 年美國血液透析和腹膜透析市場分析數(shù)據(jù)可以從下文所得（數(shù)據(jù)單位為百萬美元）。

 

 

于我國而言，根據(jù)全國血液凈化病例信息登記系統(tǒng)（CNRDS）統(tǒng)計的資料顯示：2016 年接受血液透析治療的患者人數(shù)為44.7 萬人，2019 年底已達到 63.3 萬人，年均復合增長率達 12%。另一方面，我國新增終末期腎病患者人數(shù)也在迅速增長，從 2016 年至 2019 年底，新增患者數(shù)量的年復合增長率達 21%左右，這是推動我國血液凈化行業(yè)未來增長的重要因素之一。預計到 2030 年我國終末期腎病患者（ESRD）人數(shù)將突破 300 萬人。

 

血液透析技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)

 

筆者對血液透析相關(guān)技術(shù)發(fā)展路線進行了梳理，對血液透析領(lǐng)域總結(jié)了如下八項重大技術(shù)事件。需要強調(diào)的是，對于血液透析領(lǐng)域而言，其技術(shù)含量高，技術(shù)壁壘強，對于從事相關(guān)工作的企業(yè)IPR、代理人和審查員而言均具有較大挑戰(zhàn)，因而只有對血液透析技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)熟練知悉才能對現(xiàn)有技術(shù)進行有效掌握，這是必須要做的工作。

 

1血液透析第一次科學描述來自蘇格蘭化學家托馬斯·格雷姆，他被稱為“透析之父”，目前所使用的透析原理和程序也正是建立在開創(chuàng)性工作基礎(chǔ)之上,下圖為托馬斯·格雷姆于1854年發(fā)表的學術(shù)信息。

 

2血液透析這類手術(shù)的第一個歷史描述發(fā)表于1913年。阿貝爾、朗特里和特納對麻醉動物進行“透析”，將它們的血液引導到體外，并通過由火棉膠(一種基于纖維素的材料)制成的半透膜管。目前還無法確定阿貝爾和他的同事們是否打算從一開始就用這種方法治療腎衰竭。然而，毫無疑問，今天的透析治療仍然使用阿貝爾活體擴散機的主要元件。

 

阿貝爾等還意識到，在血液通過“透析器”之前，必須至少具有暫時抑制血液凝結(jié)或共凝的能力。阿貝爾和他的同事們使用了一種稱為水蛭素的物質(zhì)，這種物質(zhì)在1880年被鑒定為從水蛭唾液中獲取的抗凝血元素。

 

3德國醫(yī)生格奧爾格·哈斯進行了首例涉及人類的透析治療。從1924年夏天到1928年，哈斯對7名患者進行了透析，但都沒有存活下來，可能是因為患者病情危重，透析治療效果不佳。哈斯采用的透析器也使用火棉膠膜，有多種型號和尺寸。

 

哈斯和阿貝爾一樣，在他的第一次透析治療中也使用水蛭素作為抗凝劑。然而，由于當時該物質(zhì)未得到充分純化且來源于一個與人類相距甚遠的物種，因此常導致過敏反應引起的大量并發(fā)癥。最后，哈斯在他的第七個也是最后一個實驗中使用了肝素。肝素是哺乳動物常用的抗凝劑。與水蛭素相比，這種物質(zhì)引起的并發(fā)癥要少得多。隨著肝素更好的純化方法的發(fā)展，肝素被用作必要的抗凝血劑，并一直持續(xù)使用到今天。

 

41945年秋天，荷蘭的威廉·科爾夫取得了突破性的進展。科爾夫使用自己研發(fā)的轉(zhuǎn)鼓人工腎對一名因急性腎衰竭入院的67歲患者進行了為期一周的透析治療。該患者隨后出院，腎功能正常。該事件是在治療腎病患者方面的第一個重大突破。

 

威廉·科爾夫成功的部分原因是用于治療的實際設(shè)備的技術(shù)改進。科爾夫的轉(zhuǎn)鼓腎使用膜管，膜管是由一種新的纖維素材料制成的，這種材料被稱為玻璃紙。在治療期間，充滿血液的管子被包裹在一個木制滾筒上，滾筒在一種被稱為“透析液”的電解質(zhì)溶液中旋轉(zhuǎn)。當膜管通過時，能夠?qū)е履蚨景Y毒素進入沖洗液。

 

科爾夫旋轉(zhuǎn)鼓透析裝置跨越大西洋，到達波士頓的彼得·布倫特·布里格姆醫(yī)院，在那里他們經(jīng)歷了重大的技術(shù)改進。這些改良的機器被稱為科爾夫-布里格姆人工腎，在1954年至1962年間，這些機器被從波士頓運往世界各地的22家醫(yī)院。

 

科爾夫-布里格姆人工腎此前還在朝鮮戰(zhàn)爭期間的極端條件下通過了實際測試。透析治療成功地提高了遭受創(chuàng)傷后腎衰竭的士兵的平均存活率，從而為額外的醫(yī)療程序贏得了時間。

 

5隨著技術(shù)發(fā)展，人們意識到，除了過濾尿毒癥毒素外，天然腎臟最重要的功能之一是清除多余的水分。當腎臟衰竭時，這種功能必須由人工腎臟接管，因此人工腎臟也被稱為透析器。利用壓力將患者血漿擠壓通過透析膜的過程稱為超濾。 

 

1947年，瑞典人尼爾斯·阿爾沃爾發(fā)表了一篇科學著作，描述了一種改良的透析器，它可以比最初的科爾夫腎更好地實現(xiàn)透析和超濾的必要結(jié)合。這種透析器中使用的玻璃紙膜可以承受更高的壓力，因為它們位于兩個保護性金屬格柵之間，所有的膜都在一個緊密密封的圓筒里，這樣就可以產(chǎn)生不同的壓力比。

 

6通過證明尿毒癥患者可以使用人工腎成功治療，科爾夫在世界各地引發(fā)了一系列活動，以開發(fā)更好、更有效的透析器。“平行板透析器”是這一時期最重要的發(fā)展。這種透析器不是將血液泵入膜管，而是引導透析液和血液流過交替的膜性材料層。這一發(fā)展始于1948年第一臺Skegg-Leonards透析器完成，并在1960年隨著挪威醫(yī)生Fredrik Kiil對Kiil透析器的發(fā)明而達到技術(shù)高峰。這些透析器是現(xiàn)代平板透析器的前身。隨著透析器技術(shù)的不斷發(fā)展，關(guān)于物質(zhì)跨膜運輸?shù)目茖W原理也在不斷發(fā)展，這些原理特別適用于透析。這項工作使科學家能夠開發(fā)透析過程的定量描述，并允許開發(fā)具有明確特征的透析器。

 

7貝爾丁·斯克里布納于1960年在“透析分流”這一領(lǐng)域取得了突破，發(fā)展了后來被稱為“斯克里布納分流術(shù)”的技術(shù)。這種新方法提供了一種進入患者循環(huán)系統(tǒng)的相對簡單的方法，可以使用幾個月，這意味著慢性腎病患者可以首次接受透析治療。分流管在一個小平板上，該平板將附著在患者的身體上，例如手臂上。一個特氟隆套管通過手術(shù)植入靜脈，另一個植入動脈。在體外，套管連接成一個循環(huán)短路——因此得名“分流管”。在透析過程中，分流器將被打開并連接到透析器上。進一步的發(fā)展帶來了1962年引進的完全由柔性材料制成的改進型分流器。

 

盡管如此，血管通路領(lǐng)域最具決定性的突破還是來自于1966年的邁克爾·布雷西亞和詹姆斯·西米諾。他們的工作對今天的透析仍然至關(guān)重要。在手術(shù)過程中，他們將手臂上的動脈與靜脈相連。靜脈通常不暴露于高動脈血壓下，并且明顯突出。然后，針頭可以更容易地放在皮膚下面的靜脈中，以允許重復進入。這項技術(shù)降低了感染的風險，并允許在幾年內(nèi)進行透析治療。

 

當時，動靜脈瘺仍然是透析患者的首選通道，一些30多年前植入的動靜脈瘺至今仍在使用。這一進展使得慢性腎衰竭患者能夠得到長期治療。1960年春天，斯克里布納在西雅圖的美國克萊德·希爾茲植入了一個分流管。希爾茲成為第一個慢性血液透析患者，透析治療使他在1971年死于心臟病之前又多活了11年。

 

這些成功為世界上第一個慢性血液透析項目提供了肥沃的基礎(chǔ)，該項目于隨后幾年在西雅圖建立。需要特別說明的是，斯克里布納和他的團隊將他們的許多發(fā)明和創(chuàng)新放棄了專利保護途徑，以能夠確保迅速向透析患者分發(fā)他們的救生技術(shù)。

 

8在西雅圖取得早期成功后，血液透析成為全世界慢性和急性腎衰竭的首選治療方法。膜、透析器和透析機在工業(yè)上不斷改進和制造，數(shù)量不斷增加。向前邁出的一大步是1964年第一個中空纖維透析器的開發(fā)，1967年Lipps把醋酸纖維拉成空心纖維，制成第一支空心纖維透析器，這些技術(shù)用許多毛細管大小的中空膜取代了當時傳統(tǒng)的膜管和平膜。該技術(shù)允許生產(chǎn)表面積足夠大的透析器，以滿足有效透析處理的要求。在隨后的幾年里，由于適當?shù)墓I(yè)制造技術(shù)的發(fā)展，以合理的價格生產(chǎn)大量一次性透析器成為可能。如今，透析器由合成聚砜制成，這種塑料對患者表現(xiàn)出特別好的過濾效率和耐受性，我們目前仍然基于這些技術(shù)。

 

專利分析

 

由于血液凈化設(shè)備屬于技術(shù)密集型、人才密集型的高技術(shù)行業(yè)，產(chǎn)品研發(fā)難度大、周期長、準入門檻高、監(jiān)管嚴，需要投入大量的研發(fā)人員和研發(fā)資金，對企業(yè)的資金、技術(shù)和人才要求極高，內(nèi)資企業(yè)市場參與較少。目前中國血液透析機市場份額仍主要依賴于進口產(chǎn)品血透機，主要為歐美系和日系血透機。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)，費森尤斯、貝朗、德維特、百特、日機裝以及尼普洛等多家大外資廠商占據(jù)了國內(nèi)血液透析市場 絕大部分的市場份額，目前我國血液透析機的市場集中度高，市場份額主要被進口廠商占據(jù)，國產(chǎn)自主品牌的血液透析機市場占有率不高，集中于廣州暨華、重慶山外山、重慶澳凱、威高醫(yī)療、江蘇朗生等。顯然血液透析設(shè)備領(lǐng)域亟需加速進口替代的步伐。

 

需要特別說明的是，對于血透醫(yī)療器械，筆者對國內(nèi)外各大廠家均進行了詳細研讀和分析，形成了卓有成效的工作成果，基于篇幅原因，本篇文章筆者著重以費森尤斯、重慶山外山為例，對血透醫(yī)療器械相關(guān)專利情況進行簡要說明，如若獲取完整血透醫(yī)療器械專利清單與專利分析可以與筆者取得聯(lián)系，共同交流學習。

 

技術(shù)分解

 

費森尤斯相關(guān)專利解析

 

1

 

公開/公告號	US8114288B2	申請日	2008-11-28
發(fā)明名稱	System and method for conducting hemodialysis and hemofiltration
解決的技術(shù)問題	Hemodialysis is used for removing toxic wastes from the human body in cases of renal failure, and involves using an artificial kidney in conjunction with an associated machine. The patient's blood is temporarily brought outside of the body with the help of tubes and passed through at least one semipermeable membrane, which may be a group of hollow fibers, in an artificial kidney, also called a dialyzer. The semi permeable membrane separates the blood from dialysate solution. The impurities from the blood pass through the membrane and into the dialysate solutions primarily by osmotic pressures. The cleansed blood is then returned to the body. During this procedure it is also necessary to remove excess fluids from the body. This is accomplished by a process known as ultrafiltration. In this process, fluid is removed from the patient by taking the fluid off through the dialyzer via convection and discarding it. The amount of ultrafiltrate which is removed from the body is normally controlled by the pressure across the semipermeable membrane. This transmembrane pressure is the result of the differential between the blood pressure and the pressure which exists on the dialysate side of the membrane.
技術(shù)方案	An extracorporeal blood processing system comprises a plastic molded compact manifold that supports a plurality of molded blood and dialysate fluidic pathways along with a plurality of relevant sensors, valves and pumps. A disposable dialyzer is connected to the molded manifold to complete the blood circuit of the system. The compact manifold is also disposable in one embodiment and can be detachably installed in the dialysis machine. Two-way valves in the manifold are used to direct the dialysate flow to the dialyzer in hemodialysis mode of operation and to bypass the dialyzer to direct the flow of infusion grade dialysate directly to the patient in hemofiltration mode of operation.
相關(guān)附圖

 

 

2

 

公開/公告號	US6802821B2	申請日	2001-10-01
發(fā)明名稱	Dialyzer
解決的技術(shù)問題	Dialyzers often use a large number of microfibers encased in a chamber. The chamber is often a hollow cylinder open at both ends. Thousands of hollow semipermeable microfibers carry blood from one end to the opposite end so that blood flows through the microfibers in a first direction. Dialysate ports are also present on opposite ends of the chamber. One port carries dialysate into the chamber, the dialysate flows through the chamber in a countercurrent direction to the blood flow, and the other port carries the dialysate out of the chamber. The solute removal thus takes place across the semipermeable membrane that is the microfiber wall. This design produces a high surface area for solute removal in a relatively low volume device.
技術(shù)方案	A dialyzer design that includes a potting material encasing a microfiber bundle in each end of a cylindrical body. The potting material is set by spinning the dialyzer in a centrifuge to force the potting material to the ends of the dialyzer interior chamber, where it sets with a non-planar surface. Dialysate fluid distribution rings define a space between the dialyzer interior chamber and dialyzer inlet and outlet ports, and laterally support the microfiber bundle against the dialysate fluid flow pressure. The dialysate fluid distribution ring circumferential edge substantially conforms to the non-planar potting material surface, to ensure that the lateral support to the microfiber bundle is constant, thereby lessening distortion, rupturing and obstruction of the microfibers.
相關(guān)附圖

 

 

3

 

公開/公告號	US8460544B2	申請日	2010-08-17
發(fā)明名稱	Supply device for dialysis apparatuses
解決的技術(shù)問題	A conventional waste-water outlet has serious drawbacks: it sprays and splashes, which is a real noise nuisance for the patients, it has an unpleasant odor and is unhygienic, it tends to form residues, and it is difficult to take a sample in the form of small paper-like rods, e.g. for testing chemical residues after disinfection of the connected apparatus with the help of small test rods.
技術(shù)方案	The supply device for dialysis apparatuses, comprising a permeate line and at least one concentrate line for supplying permeate and dialysis concentrate(s) to a dialysis apparatus to be mixed so as to obtain dialysis liquid, and comprising a waste water line for discharging waste water out of the dialysis apparatus, is characterized in that the waste water line is in communication with a substantially funnel-shaped outlet container into which the waste water falls in a free fall, thereby impinging on an inclined wall section of the outlet container. Virtually no noise is created that would be noticed by a patient, and a pivotable door is preferably arranged at the outlet container for permitting the taking of samples in an easy way from the outlet container by means of small test rods.
相關(guān)附圖

 

 

4

 

公開/公告號	US6702561B2	申請日	2001-07-12
發(fā)明名稱	Devices for potting a filter for blood processing
解決的技術(shù)問題	Membranes or filters used in hemofiltration, hemodialysis, hemodiafiltration, apherisis, hemoconcentration, and hemo-ultrafiltration are prepared in a similar fashion. Potting material, such as polyurethane, is used to bond the membrane fibers within the dialyzer housing. However, even distribution of the potting material along the filter capillaries is difficult to achieve.
技術(shù)方案	A device for potting a filter is described. The device comprises a housing having a first hole in the first region communicating between the surface and the lumen, and a second hole in the second region communicating between the surface and the lumen. A ridge extends around the first hole and the second hole to define a trough for receipt of a flowable potting material. During the manufacture of the filter assembly, the housing is rotated about an axis that bisects the housing and is perpendicular to an axis of the lumen, a flowable material is placed on the surface of the housing, a portion of the flowable material flows toward the first hole, is retained by the ridge, and passes through the first hole, and a portion of the flowable material flows toward the second hole, is retained by the ridge, and passes through the second hole.
相關(guān)附圖

 

根據(jù)相關(guān)技術(shù)分解，筆者從費森尤斯-血透系統(tǒng)涉及的相關(guān)專利中分別從機器系統(tǒng)、透析過濾器、水處理技術(shù)以及收購的NxStage等四個角度擇機選擇了4組專利進行了解析，相關(guān)結(jié)果如下：需要特別說明的是，如若獲取完整專利清單與專利分析可以與筆者取得聯(lián)系，共同交流學習：

 

山外山相關(guān)專利解析

 

根據(jù)相關(guān)技術(shù)分解，筆者從重慶山外山涉及的相關(guān)專利中選擇了2組專利進行了解析，相關(guān)結(jié)果如下：需要特別說明的是，如若獲取完整專利清單與專利分析可以與筆者取得聯(lián)系，共同交流學習：

 

 

1

 

公開/公告號	CN100486651C	申請日	2007-04-27
發(fā)明名稱	多器官功能支持系統(tǒng)
解決的技術(shù)問題	能同時進行血液透析濾過治療，可清除多器官功能障礙綜合癥(MODS)患者體內(nèi)的炎癥介質(zhì)、內(nèi)毒素和大量的中小分子物質(zhì)。
技術(shù)方案	本發(fā)明公開了一種多器官功能支持系統(tǒng)，由機體、體外血液循環(huán)回路、血漿分離吸附回路、白蛋白循環(huán)回路、透析液回路、補液回路和操作控制系統(tǒng)組成。本發(fā)明可清除多器官功能障礙綜合癥(MODS)患者體內(nèi)的炎癥介質(zhì)、內(nèi)毒素和大量的中小分子物質(zhì)；并通過肺膜氧合器代替肺的氣體交換功能，適用于可逆性呼吸衰竭；本發(fā)明對血液中的血漿進行分離后再吸附，清除炎癥介質(zhì)、細胞因子和內(nèi)毒素等物質(zhì)效果明顯；采用白蛋白循環(huán)凈化治療，能充分清除肝衰竭患者體內(nèi)的蛋白結(jié)合毒素和水溶性小分子毒素(如血氨等)；并且還能精確緩慢脫水。本發(fā)明在現(xiàn)有科技和臨床實踐的基礎(chǔ)上，集肺、心、腎、肝支持功能與清除毒素作用于一體，治療范圍廣泛。
相關(guān)附圖

 

 

2

 

公開/公告號	CN213284806U	申請日	2020-07-28
發(fā)明名稱	一種血液凈化組合裝置
解決的技術(shù)問題	上述的連續(xù)性血液凈化設(shè)備利用彌散清除溶質(zhì)原理，清除血液中小分子毒素例如：尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)等，以及利用對流清除溶質(zhì)原理，清除血液中多余的水分和多肽中小分子毒素，并且調(diào)節(jié)人體血液酸堿平衡和電解質(zhì)平衡。但血液中與白蛋白結(jié)合的毒素(例如脂肪酸、膽紅素、各種激素等)不溶于水，且透析器膜的孔徑較小，導致無法清除血液中與白蛋白結(jié)合的毒素。
技術(shù)方案	本實用新型提供了一種血液凈化組合裝置，屬于醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域。它解決了現(xiàn)有血液凈化組合裝置無法清除血液中與白蛋白結(jié)合毒素的問題。它包括血液管路，血液管路上設(shè)有血泵和透析器，透析器內(nèi)設(shè)有第一透析管，第一透析管上具有若干第一壁孔，血液管路上還設(shè)有血漿分離器，血漿分離器內(nèi)設(shè)有第二透析管，第二透析管上具有若干第二壁孔，第二壁孔的孔徑大于第一壁孔的孔徑，血漿分離器上連接有血漿管路，血漿管路上設(shè)有分流泵和用于吸附與白蛋白結(jié)合毒素的吸附器。本實用新型可清除白蛋白結(jié)合毒素，清除效果好。
相關(guān)附圖

 

結(jié)  語

 

目前，對于血液透析醫(yī)療器械而言，依然以費森尤斯、貝朗、百特以及尼普洛等國外企業(yè)為主，上述企業(yè)基本壟斷了國內(nèi)市場，不過隨著國內(nèi)重視程度不斷提高的情況下，中國公司蓄勢待發(fā)，在一片被普遍看好的市場中開始暗流涌動，隨著各個“卡脖子”技術(shù)不斷攻克，國產(chǎn)血液透析醫(yī)療器械一定會在近幾年實現(xiàn)重大突破和問世。

 

目前，國內(nèi)各大血液透析醫(yī)療器械領(lǐng)域醫(yī)療廠商還會將費森尤斯、貝朗、百特、尼普洛等重要競品作為標桿和對照，但是隨著各大國內(nèi)廠商聯(lián)動產(chǎn)學研醫(yī)生多方力量，不斷創(chuàng)新，必將推動中國血液透析醫(yī)療器械業(yè)更智能化、精準化、便攜化的發(fā)展，也會逐步擺脫國外競品帶來的壓力和技術(shù)障礙，不過，國外巨頭公司和國內(nèi)新興企業(yè)在知識產(chǎn)權(quán)方面布局更加緊密，血液透析醫(yī)療器械賽道上的各個國內(nèi)廠商之間的競爭也會逐漸激烈，屆時相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)問題也必將會成為各大血液透析醫(yī)療器械廠商的研究重點課題，后續(xù)相關(guān)產(chǎn)品的的研發(fā)和專利事務(wù)值得持續(xù)關(guān)注。