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導(dǎo)語

心律失常是心臟猝死的主要原因之一，每年因心律失常死亡的人數(shù)約占全球死亡總數(shù)的15%~20%。導(dǎo)致心律失常的原因繁多，有如遺傳因素、患者的身體和精神狀況因素以及某些藥物的副作用因素等。眾所周知，心律失常的發(fā)生和嚴(yán)重程度是難以預(yù)測(cè)的，在年輕人和無心臟病史的患者中更是如此。近日，一項(xiàng)研究表明，利用以及人工智能技術(shù)對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行數(shù)據(jù)集訓(xùn)練和分析，可以對(duì)心律失常的發(fā)生幾率進(jìn)行較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。

01、研究背景

現(xiàn)階段，預(yù)測(cè)和預(yù)防心律失常是全球心血管康復(fù)領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)問題之一。近年來，心血管的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)有所突破，但心源性猝死仍占死亡總數(shù)的15%~20%。目前，有多項(xiàng)研究通過改進(jìn)建模平臺(tái)，以更準(zhǔn)確地識(shí)別無心臟疾病健康人群的異常電生理和心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，由于對(duì)藥物副作用的檢測(cè)技術(shù)并非十分成熟，最近，從臨床市場(chǎng)召回了近10%的藥物，因此關(guān)于改進(jìn)確定藥物對(duì)心臟副作用方法的研究迫在眉睫?；谝陨涎芯啃枨螅w細(xì)胞重編程技術(shù)為個(gè)性化醫(yī)療和疾病特異性治療鋪平了道路。

有三種方法可以生成適合模型訓(xùn)練的電生理數(shù)據(jù)：膜片夾緊、多電極陣列(MEAs)和Ca2+瞬態(tài)熒光報(bào)告跟蹤，產(chǎn)生的電生理數(shù)據(jù)形式的差異使得研究更傾向于采用Ca2+的瞬態(tài)分析，而不是其他兩種方法。盡管膜片夾緊技術(shù)被廣泛認(rèn)為是離子通道研究的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但其相對(duì)較低的吞吐量以及該項(xiàng)技術(shù)要求實(shí)驗(yàn)人員訓(xùn)練有素等因素限制了其生成大規(guī)模、高質(zhì)量數(shù)據(jù)集的能力。

基于現(xiàn)階段研究的局限性，新加坡分子與細(xì)胞生物學(xué)研究所的Boon-Seng Soh、Jeremy Kah Sheng Pang及其同事將干細(xì)胞技術(shù)與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合，用于在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)心律失常進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。該研究結(jié)果最近發(fā)表在《Stem Cell Reports》雜志上。

02、研究?jī)?nèi)容

在該項(xiàng)利用干細(xì)胞和人工智能技術(shù)并面向心律失常預(yù)測(cè)技術(shù)的研究中，研究人員使用了在實(shí)驗(yàn)室中由多能干細(xì)胞制成的人類的心肌細(xì)胞展開深入研究。研究中使用的不同心肌細(xì)胞由于培養(yǎng)因基因突變或藥物治療而具有不同心律失常的可能性。

雖然Ca2+瞬態(tài)可以用Ca2+熒光團(tuán)跟蹤，但用熒光團(tuán)治療副作用較大，因此實(shí)驗(yàn)中選擇穩(wěn)定表達(dá)基因編碼的Ca2+指示物GCaMP6s。利用CRISPR技術(shù)將GCaMP6s插入到該研究使用的hPSC細(xì)胞系中表達(dá)。

從三組獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中對(duì)健康和心律失常進(jìn)行分類

該研究對(duì)產(chǎn)生的熒光強(qiáng)度隨時(shí)間的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，將Ca2+循環(huán)作為描述心肌細(xì)胞電生理的參數(shù)。然后對(duì)每個(gè)心肌細(xì)胞的Ca2+信號(hào)逐幀處理，以識(shí)別對(duì)應(yīng)的熒光峰。峰的識(shí)別算法基于三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：（1）峰的絕對(duì)熒光強(qiáng)度是局部最大值；（2）峰值前存在一個(gè)一階微分大于閾值的時(shí)間點(diǎn)，對(duì)應(yīng)單次去極化的開始；（3）該峰值處的絕對(duì)熒光強(qiáng)度高于指定的閾值，防止將熒光最小值的微小波動(dòng)檢測(cè)為峰值。

機(jī)器學(xué)習(xí)的訓(xùn)練框架

03、研究意義

在心律失常建模領(lǐng)域，人們對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)越來越感興趣，最近有多篇文章使用訓(xùn)練過的機(jī)器學(xué)習(xí)模型來研究心肌細(xì)胞的電生理學(xué)?，F(xiàn)有研究著重突出了單個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)分類器是如何通過經(jīng)驗(yàn)豐富的研究人員的分類來精確地確定異常Ca2+瞬態(tài)的。在以上研究的基礎(chǔ)上，該項(xiàng)工作進(jìn)一步展示了人工智能在心律失常建模中的應(yīng)用，訓(xùn)練方法通過機(jī)器學(xué)習(xí)分類器可以使用來自健康和心律失常來源的心肌單細(xì)胞分解Ca2+瞬態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)了在沒有任何專家輔助的情況下預(yù)測(cè)特定心律失常的存在。此外，該研究表明，二元機(jī)器學(xué)習(xí)分類器確實(shí)可使用生物學(xué)上的參數(shù)來進(jìn)行預(yù)測(cè)，因此可以以一種無偏差的方式來識(shí)別關(guān)鍵的電生理變化。

該項(xiàng)研究使用來自3000多個(gè)健康以及容易出現(xiàn)心律失常的心肌細(xì)胞的視頻數(shù)據(jù)，利用細(xì)胞內(nèi)鈣濃度變化的可見指標(biāo)，當(dāng)做心臟功能的衡量指標(biāo)，對(duì)培養(yǎng)物的特定跳動(dòng)行為訓(xùn)練了一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)程序，利用該系統(tǒng)，計(jì)算機(jī)算法在預(yù)測(cè)藥物或遺傳誘發(fā)心律失常的發(fā)生方面達(dá)到了90%以上的準(zhǔn)確率，并識(shí)別出了不同的心律失常預(yù)測(cè)模式。

這項(xiàng)研究為基于機(jī)器學(xué)習(xí)的患者風(fēng)險(xiǎn)分析和源性心肌細(xì)胞的藥物毒性測(cè)試奠定了基礎(chǔ)，這可對(duì)更安全、更有效藥物的研發(fā)提供重要參考。

圖片源自網(wǎng)絡(luò)

內(nèi)容來源

https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(22)00321-6