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口腔崩解片( Orally Disintegrating Tablets，ODT) 簡稱口崩片，系指在口腔內(nèi)不需要用水即能迅速崩解或溶解的片劑。一般適合于小劑量原料藥物，常用于吞咽困難或不配合服藥的患者?？诒榔瑧?yīng)在口腔內(nèi)迅速崩解或溶解、口感良好、容易吞咽，對口腔黏膜無刺激性。其在口腔中僅通過微量唾液在數(shù)秒內(nèi)即可快速崩解成微小顆粒甚至液態(tài)，服用方便，無需用水，除了可消除患者的吞咽困難障礙的優(yōu)點外，其還具有迅速起效的作用，置舌下后即可快速溶出并通過口腔粘膜吸收，經(jīng)胃前粘膜直接進(jìn)入上腔靜脈，5~15min即可達(dá)血藥濃度峰值，同時避免肝臟首過效應(yīng)，生物利用度高。

 

因其具備上述優(yōu)勢而倍受臨床歡迎，特別是對一些特殊的疾病領(lǐng)域。因為其服用方式和吸收途徑的特殊性，對崩解時限評價要求相比普通片劑要更加嚴(yán)格。這關(guān)乎到產(chǎn)品的有效性和質(zhì)量的一致性。雖然中國、美國等主流藥典都有收載口崩片崩解時限檢測方法，但因為這些評價方法存在水用量大，片劑振蕩幅度大等和實際口腔給藥環(huán)境差異大的問題，不能真正反映口腔中的崩解行為，也難以區(qū)分產(chǎn)品質(zhì)量。如中國藥典要求的口崩片崩解時限測定儀，其用水量為900ml，升降的支架上下移動距離為10mm，往返頻率為每分鐘30次 。

 

 

圖1.中國藥典收載口崩片測定崩解籃

 

口崩片需要在口腔微量唾液中迅速崩解，且崩解后的顆粒要足夠小，無砂礫感。如此才能達(dá)到起效迅速，同時具有良好的口感。根據(jù)CDE發(fā)布的《口腔崩解片的劑型特點和質(zhì)量控制會議紀(jì)要》對口崩片崩解時限檢測有如下要求：崩解時間在一分鐘以內(nèi)，介質(zhì)首選用水，用量應(yīng)小于2ml，溫度為37℃，采用靜態(tài)方法，另應(yīng)有粒度控制項目（應(yīng)小于分散片的710µm）。為了確定可行的方法，建議同時設(shè)計幾個方法來比較，也要同時做志愿者人體適應(yīng)性實驗，結(jié)合口腔具體生理環(huán)境，考慮重現(xiàn)性、分辨率、相關(guān)性和可操作性因素，加以研究、制訂并統(tǒng)一。以上要求是國內(nèi)官方最明確的指導(dǎo)意見，但具體如何測定崩解時限，并沒有給出更進(jìn)一步的操作方法，需要根據(jù)具體項目自行開發(fā)并驗證。具體操作上有以下方法可供選擇參考。

 

容器傾倒法

 

將口崩片置于裝有2ml 37℃水的玻璃容器中 (例如內(nèi)徑1cm，高度 2cm的玻璃容器)，當(dāng)其接觸水面時，開始計時，目測片劑崩解至無片心，可判定為崩解完畢，然后將溶液傾倒于25目篩網(wǎng)上至全部通過篩網(wǎng)。測定6次，取其平均值。該方法操作簡單，但是對于片重較大的樣品，因為水量較少，溶液混濁會導(dǎo)致判斷崩解終點有較大的誤差，表現(xiàn)在崩解終點的判定誤差較大( RSD值相對較高)，另外，因為水量太少，傾倒時水快速通過篩網(wǎng)，而本來可以通過篩網(wǎng)的崩解物被截留在篩網(wǎng)上，這樣容易產(chǎn)生對砂礫感 (粒度)結(jié)果的誤判。

 

滴定管液滴法

 

測定裝置主要由鐵架臺、篩網(wǎng)、滴定管、接液裝置組成，具體如圖2所示。測定方法如下：將滴定管中裝滿 37℃水至0刻度，控制好水滴速度 (以2ml/min為宜)，水滴距片劑垂直距離不大于2cm。將片劑置于篩網(wǎng)上，使滴定管中的水恰能滴到片劑上，開始計時，當(dāng)片劑溶解并從篩網(wǎng)中全部漏下這段時間記為崩解時間。本方法具有以下優(yōu)點：①水滴緩慢滴落至片劑上，片劑由潤濕到崩解能一定程度上模擬口腔內(nèi)部的生理環(huán)境。②水滴滴落的距離為2.0cm，沖擊力對片劑或顆粒的影響非常小。③當(dāng)片劑崩解后由篩網(wǎng)完全落下，試驗結(jié)束后篩網(wǎng)上沒有殘留顆粒即能夠反映該制劑的砂礫感程度。但是由于水量非常有限 (2ml)，對于片重較小、直徑較小的口崩片，采用該法較為適宜。對于片重較大、直徑較大的口崩片，由于在崩解過程中的前期階段口崩片吸水后會迅速膨脹散開，覆蓋篩網(wǎng)較大的面積，這時在崩解的后期階段就需要不斷平移篩網(wǎng)，以使水滴能夠把大面積的膨脹物洗脫過篩網(wǎng)。這樣一來，片劑崩解所需水量和片劑的片重就不再呈線性關(guān)系。較大的片子所需的水量會大大增加，違背了模擬口腔內(nèi)部環(huán)境的初衷。所以此法不太適合于片重較大、直徑較大的口崩片。

 

 

圖2. 滴定管液滴法示意圖

 

模擬口腔擠壓法

 

如圖3所示，將篩網(wǎng)固定于玻璃崩解杯中，杯中崩解介質(zhì)是水，水溫為37℃，水面剛剛沒過篩網(wǎng)。將待測口崩片置于篩網(wǎng)上，篩網(wǎng)材料要有一定的剛性和彈性，口崩片上方是可以對其產(chǎn)生壓力的轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)子能夠帶動口崩片轉(zhuǎn)動，壓力和轉(zhuǎn)速可調(diào)節(jié)。將轉(zhuǎn)子放在口崩片上，口崩片剛剛能接觸到崩解介質(zhì)時開始計時，隨著轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)動口崩片會崩解并分散到篩網(wǎng)下面的崩解介質(zhì)中，以口崩片完全漏下篩網(wǎng)為崩解完畢。該裝置能較真實地測試口崩片的崩解性能，裝置的轉(zhuǎn)子對口崩片產(chǎn)生壓力可以模擬口腔閉合時上顎對藥片的擠壓作用，轉(zhuǎn)子帶動口崩片緩慢轉(zhuǎn)動模擬了舌頭的輕微攪動。雖然有以上優(yōu)點，因為沒有工業(yè)化的產(chǎn)品，如何設(shè)計合適的篩網(wǎng)，以及精確控制轉(zhuǎn)子壓力都是不小的挑戰(zhàn)。

 

 

圖3.模擬口腔擠壓法示意圖

（A：玻璃崩解杯；B：篩網(wǎng)；C：崩解介質(zhì)；D：口崩片；E：轉(zhuǎn)子）

 

可移動篩網(wǎng)檢查法

 

該方法所用裝置主要包括篩籃和燒杯，所述篩籃為直徑15mm、高30mm的不銹鋼管(或玻璃管)，底部連接25目篩。所述燒杯上部內(nèi)徑略大于篩籃，下部為圓弧狀，圓弧端高7mm，燒杯底部有可固定的底座。

 

 

圖4.可移動篩網(wǎng)檢查法示意圖

 

檢測時將篩籃放入燒杯中，固定不銹鋼管(或玻璃管) 使篩網(wǎng)與燒杯底部距離約為10mm，量取水倒入燒杯中使液面與篩網(wǎng)高度一致，再精密量取2ml水倒入燒杯中，置37℃水浴中恒溫30分鐘，待水溫平衡，取本品1片平放于篩網(wǎng)中央，從藥片接觸水面開始計時，藥片不斷崩散，當(dāng)水中片劑無崩散現(xiàn)象時停止計時，立刻快速將不銹鋼篩籃提離水面。本法裝置相對簡單，通過快速將帶有篩籃的容器提離水面，篩網(wǎng)上應(yīng)無粒徑大于篩網(wǎng)孔徑的大顆粒留存，若有泡沫狀粘性物質(zhì)粘附于篩網(wǎng)表面，應(yīng)視為已崩解，可有效的判斷口崩片的崩解情況。對于片重較大的口崩片，本方法具有一定優(yōu)勢。

 

搖床過篩法

 

具體裝置如圖5所示，將10目篩子放置在玻璃圓筒內(nèi)，使2 ml崩解介質(zhì)可以填充在圓筒底部和篩子之間。將3ml水倒入裝置中，使篩子下方有2ml水，篩子上方有1ml水。 該設(shè)備放置在搖床水浴上，將溫度保持在37 °C。當(dāng)片劑浸入崩解介質(zhì)中時，搖床以150 rpm的速度來回水平運(yùn)動。記錄片劑顆粒通過篩子的時間作為崩解時間。該方法通過搖床晃動更容易將崩解的顆粒通過篩網(wǎng)，但是晃動過程可能帶來不容易觀察片劑完全崩解的時間。

 

 

圖5.搖床過篩法示意圖

 

綜上所述，崩解時限測定裝置都是結(jié)合口崩片的崩解特點，自行設(shè)計的裝置，分別擁有各自的優(yōu)缺點，并不適合所有的項目，但其設(shè)計理念和思路可以作為我們開發(fā)具體產(chǎn)品方法上的一個借鑒。具體方法開發(fā)上，還是要結(jié)合口腔具體生理環(huán)境，考慮重現(xiàn)性、分辨率、相關(guān)性和可操作性因素，加以研究、制訂并統(tǒng)一。

 

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