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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-09-01 15:55
隨著人口老齡化和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，心臟瓣膜病已成為第三大心血管疾病，嚴重危害著人類健康。傳統(tǒng)外科手術(shù)的圍手術(shù)期風險大，由于老年人基礎(chǔ)情況較差等原因，許多患者禁忌外科手術(shù)。近年來介入治療心臟瓣膜病技術(shù)蓬勃發(fā)展，其中經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）發(fā)展最為迅速。二尖瓣的解剖和病因機制復(fù)雜，在器械研發(fā)和臨床策略制定方面遇到了比TAVR更多的困難，但也涌現(xiàn)出了多種的介入方式與器械，為臨床治療提供了更加豐富的選擇。本文將對經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣治療器械的研究現(xiàn)狀和進展進行系統(tǒng)闡述。
一、二尖瓣解剖結(jié)構(gòu)及二尖瓣反流
二尖瓣位于左心房和左心室之間，如同一個單向閥門，保證血液循環(huán)由左心房向左心室方向流動。二尖瓣復(fù)合體是一組功能和解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，由瓣環(huán)、瓣葉、腱索和乳頭肌組成。二尖瓣功能完整性要求瓣環(huán)大小合適、瓣葉結(jié)構(gòu)完整、乳頭肌收縮牽拉腱索發(fā)揮瓣葉的支撐作用、心室形態(tài)及功能正常等，任何一個因素出現(xiàn)異常都會導(dǎo)致二尖瓣反流（mitral valve regurgitation，MR）[1]。
MR是二尖瓣在左心室收縮期關(guān)閉不全而導(dǎo)致血液由左心室向左心房反流的疾病，主要包括由退行性病變、風濕性疾病等引起的原發(fā)性（退行性）MR和瓣環(huán)擴大等引起的繼發(fā)性（功能性）MR[2]。
西方研究提示一般人群MR發(fā)病率為1.7%，75歲以上人群中度及以上MR發(fā)病率可達10%[3]。目前，中國尚無準確的MR流行病學(xué)數(shù)據(jù)，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院相關(guān)團隊通過類比美國的流行病學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測，我國需要干預(yù)治療的MR患者約為750萬，重度MR患者約為550萬，但目前MR患者治療率僅為0.5%[4]。
二、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣治療器械研究現(xiàn)狀
外科瓣膜修復(fù)或置換術(shù)仍然是治療MR的主要手段，能夠有效緩解患者的癥狀及延長其生存時間，但是傳統(tǒng)外科手術(shù)需要開胸、體外循環(huán)、心臟停跳等，對于高齡、有開胸病史、心肺功能差等患者來說手術(shù)風險高，許多患者無法接受手術(shù)，難以滿足該類患者的臨床治療需求，具有微創(chuàng)和安全等特點的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣治療方式優(yōu)勢突出，是MR治療的一種新興治療方案。
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣MR治療方式包括經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)（transcatheter mitral valve repair，TMVr）、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)又分為緣對緣二尖瓣修復(fù)術(shù)、二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)和人工二尖瓣腱索修復(fù)術(shù)等[5]。
（一）經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械
近年來，越來越多經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械出現(xiàn)，并且逐步發(fā)展完善，已上市和部分在研經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械特點概述詳見表1[6]。
表1. 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械
注：MR：二尖瓣反流；NMPA：國家藥品監(jiān)督管理局；CE：歐洲認證；FDA：美國食品藥品監(jiān)督管理局
1. 緣對緣二尖瓣修復(fù)器械
緣對緣二尖瓣修復(fù)術(shù)是目前應(yīng)用最廣泛、證據(jù)最多的MR介入治療技術(shù)，在全世界應(yīng)用超過13萬例[7]。其原理基于外科二尖瓣緣對緣縫合，使心臟收縮期造成MR的兩個瓣葉之間的間歇消失、心臟舒張期時二尖瓣變成雙孔而不影響瓣膜的舒張，從而達到治療MR目的且不影響瓣膜功能。適用于外科手術(shù)禁忌或高危的中重度及重度退行性二尖瓣反流，有癥狀的中重度及重度功能性二尖瓣反流。2020 版ACC/AHA瓣膜病管理指南將經(jīng)導(dǎo)管緣對緣二尖瓣修復(fù)推薦用于外科手術(shù)高危、解剖合適、預(yù)期壽命超過1年、重度的MR，推薦級別為IIa[8]。
MitraClip（雅培，美國）是目前國際上較成熟的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械，全球應(yīng)用已超過10萬例。2008年獲得歐盟CE認證，2013年獲得美國FDA認證。2020年6月，NMPA批準了雅培第三代MitraClip中國上市，適應(yīng)證為高風險的二尖瓣原發(fā)性異常(退行性二尖瓣返流)，也是我國第一款獲批的二尖瓣修復(fù)器械。據(jù)報道對于最佳藥物治療后仍有癥狀的心力衰竭合并重度MR，MitraClip系統(tǒng)能持續(xù)、明顯降低患者的死亡率及心力衰竭再住院率[9]。MitraClip第四代G4系統(tǒng)已獲得美國FDA及歐盟CE認證。新系統(tǒng)提供多種夾子尺寸，并具有單獨捕獲二尖瓣瓣葉及心房壓力監(jiān)測功能。
PASCAL（Edwards，美國）是經(jīng)股靜脈-房間隔穿刺的二尖瓣夾合器系統(tǒng)，它較傳統(tǒng)的MitraClip夾合臂更寬、更長，且可以分開獨立夾合，中間的隔離球有利于降低瓣膜張力。2019年2月，歐洲單臂臨床研究的結(jié)果優(yōu)異，同年獲得CE認證，全世界目前使用量超過1000余例[8]。與MitraClip對比的治療原發(fā)/繼發(fā)MR的隨機對照CLASP ⅡD/ ⅡF研究獲FDA批準進行。
目前緣對緣二尖瓣修復(fù)技術(shù)還存在一些不足：（1）經(jīng)靜脈途徑經(jīng)導(dǎo)管緣對緣二尖瓣修復(fù)器械設(shè)計及操作相對復(fù)雜，學(xué)習(xí)曲線較長[10]；（2）綜合治療效果可能略遜于外科手術(shù)。外科手術(shù)可綜合瓣環(huán)環(huán)縮、瓣葉修復(fù)、腱索植入等多項治療手段，故其長期效果可能要好于單一的緣對緣技術(shù)[11]。（3）適應(yīng)證有一定限制，并非所有患者都可行經(jīng)導(dǎo)管緣對緣二尖瓣修復(fù)，如患者存在瓣膜狹窄、瓣膜鈣化、裂缺、穿孔、瓣葉短等[12,13]。
2. 二尖瓣瓣環(huán)成形器械
無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性MR，二尖瓣瓣環(huán)擴張均是引起并加劇MR進展的主要因素，因此二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)是既往外科二尖瓣修復(fù)的重要組成部分。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣瓣環(huán)成形器械對過大的瓣環(huán)進行縮短性修復(fù)以糾治反流，根據(jù)作用原理分為間接二尖瓣成型器械和直接二尖瓣成型器械[1]。
間接二尖瓣成形器械：通常以冠狀竇作為入路。由于在解剖上，冠狀竇位于二尖瓣后葉水平位置并包繞2/3~3/4瓣環(huán)周長。因此通過冠狀竇置入器械可以包繞并縮小二尖瓣瓣環(huán)，以糾正MR。由于經(jīng)冠狀竇途徑操作簡便，是目前研究較多的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)手術(shù)方式。典型器械為Carillon系統(tǒng)（Cardiac Dimensions，美國），在X線指導(dǎo)下，經(jīng)頸內(nèi)靜脈到達右心房，進入冠狀竇后展開，通過縮短置入部分器械長度即可縮短二尖瓣環(huán)的直徑，從而減少MR。且受冠狀靜脈竇與二尖瓣解剖位置影響，患者適應(yīng)證有限[14]，手術(shù)成功率較低、有壓迫回旋支引起冠脈阻塞的風險，但并未在臨床進一步推廣[8]。
直接二尖瓣瓣環(huán)成形器械：直接二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)可能更接近于外科手術(shù)的二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)。相對于經(jīng)冠狀竇途徑，直抵達二尖瓣瓣環(huán)途徑更具有挑戰(zhàn)性，輸送系統(tǒng)必須經(jīng)主動脈瓣逆行進入左心室，到達二尖瓣后瓣葉下方的二尖瓣瓣環(huán)處。Cardioband系統(tǒng)（Edwards，美國）屬于直接瓣環(huán)成形器械，在經(jīng)食管超聲心動圖和X線的引導(dǎo)下，通過許多小錨定點將人工瓣環(huán)帶固定在后瓣環(huán)上，再調(diào)整人工瓣環(huán)帶減小二尖瓣環(huán)的直徑，增強瓣葉的接合度從而糾正MR。該系統(tǒng)2015年獲CE認證，全世界目前使用量不到1000例，由于操作復(fù)雜后期復(fù)發(fā)風險，目前并未廣泛推廣[8]。此外，E-Chord系統(tǒng)、Mitralign系統(tǒng)（Mitralign，摩洛哥）、Arto系統(tǒng)（MVRx，美國）、Millipede IRIS系統(tǒng)（Millipede，美國）等均為直接二尖瓣成形器械。
3. 人工二尖瓣腱索修復(fù)器械
人工二尖瓣腱索修復(fù)器械的作用原理為將人工腱索經(jīng)心尖途徑或穿刺房間隔途徑送入左心室。一端連接左心室心肌，另一端連接二尖瓣，通過調(diào)節(jié)腱索長度來改善MR程度，適用于原發(fā)性MR患者。
目前以NeoChord系統(tǒng)（NeoChord，美國）的研究進展最快，2013年獲得CE認證，但其適應(yīng)證相對有限。全世界目前使用量1000多例[7]。目前在研的其他人工二尖瓣腱索修復(fù)器械主要有MitraStitch系統(tǒng)（德晉，中國）、E-Chord系統(tǒng)（邁迪頂峰，中國）等。
（二）經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換器械
雖然愈來愈多新器械的臨床驗證性研究證實經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)具有較好的可行性及安全性，但仍顯著受限于患者二尖瓣的解剖結(jié)構(gòu)（如二尖瓣小葉明顯增厚、鈣化，二尖瓣后葉短且運動受限等），而TMVR提供了另一種適合于二尖瓣病變及解剖結(jié)構(gòu)的治療手段。TMVR是一種微創(chuàng)手術(shù)，通過介入導(dǎo)管技術(shù)將人工心臟瓣膜輸送至二尖瓣位置，從而完成人工瓣膜植入，恢復(fù)瓣膜功能。
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換器械的開發(fā)難度比經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換產(chǎn)品更高。主要因為以下原因：
解剖特點和輸送路徑：TMVR面臨的主要挑戰(zhàn)之一是二尖瓣位置和復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)。經(jīng)股靜脈途徑到達二尖瓣，需要輸送系統(tǒng)能夠壓縮瓣膜，經(jīng)房間隔通路后彎曲程極致角度，以到達二尖瓣。經(jīng)心尖途徑具有通路與釋放位置間距離較短的優(yōu)點，同時也可保證瓣膜能夠?qū)梳尫盼恢?。但也有研究認為經(jīng)心尖途徑引起的出血和心肌損傷等一系列問題，給該入路選擇帶來負面影響[15]。瓣膜復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)（例如瓣環(huán)不對稱、瓣葉形狀不規(guī)則、復(fù)雜的瓣下解剖）也可能增加TMVR難度[16、17]。二尖瓣置換器械從經(jīng)心尖途徑向經(jīng)股靜脈-房間隔途徑轉(zhuǎn)變，趨向小型化，有望不再遺留較大的房間隔缺損，將來可能成為優(yōu)先選擇的入路方式[18]。
瓣周漏：人工二尖瓣裝置密閉性也是TMVR一大挑戰(zhàn)。二尖瓣環(huán)在動態(tài)的復(fù)雜三維解剖結(jié)構(gòu)下，心室收縮過程中由心室產(chǎn)生的高壓梯度可能會導(dǎo)致二尖瓣器械植入術(shù)后出現(xiàn)明顯瓣周漏[19]。因此需要對器械研發(fā)和設(shè)計提出個更高的要求。
瓣膜耐久性：目前尚無TMVR二尖瓣器械長期耐久性數(shù)據(jù)，但對于生物瓣膜退化的可能性仍需要考量。研究表面，外科二尖瓣生物瓣膜比外科主動脈生物瓣膜更容易發(fā)生早期結(jié)構(gòu)退化[20]。人工二尖瓣瓣膜在心室產(chǎn)生的高壓梯度下也面臨結(jié)構(gòu)退化難題，而生物瓣膜的耐久性直接影響二尖瓣替換器械的使用壽命。
此外，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)還面臨著包括血栓形成、人工瓣錨定策略等眾多挑戰(zhàn)[21]。
各國對導(dǎo)管二尖瓣置換器械的研究較經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜置換器械而言尚屬早期。目前，人工瓣膜主要包括一個自膨式框架（通常為鎳鈦合金）以及3葉瓣異種生物瓣膜，瓣膜材質(zhì)通常為?；蜇i的心包。已上市和部分在研的導(dǎo)管二尖瓣置換器械詳見表2[6]。
表2 導(dǎo)管二尖瓣置換器械
Tendyne（雅培，美國）為目前全世界唯一獲批上市的介入二尖瓣置換器械，全世界目前使用量數(shù)百例。Tendyne系統(tǒng)由雙層自膨脹鎳鈦合金支架和三葉豬心包瓣膜構(gòu)成。經(jīng)心尖入路，通過心尖牽拉裝置將瓣膜固定。Tendyne系統(tǒng)可完全回收并重新調(diào)節(jié)位置。全球前100例Tendyne的1年隨訪結(jié)果進行了顯示：技術(shù)成功率為96％，30天的死亡率和中風率分別為6％和2％[8]。
目前尚沒有經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換產(chǎn)品在中國上市，屬于二尖瓣治療手段的空白領(lǐng)域。
三、中國經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣治療器械發(fā)展
我國經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣治療器械研究起步相對緩慢，但正在緊跟國際步伐快速發(fā)展中。目前國內(nèi)已有近二十家企業(yè)涉足二尖瓣介入治療器械領(lǐng)域，在研產(chǎn)品數(shù)量超四十個。近三年，共6款經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械和1款經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換器械通過創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查，見表3。中國經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣治療器械創(chuàng)新發(fā)展勢頭強勁。
表3. 中國創(chuàng)新二尖瓣介入治療器械
在二尖瓣修復(fù)方面，緣對緣瓣葉修復(fù)器械Valve Clamp系統(tǒng)（捍宇，上海）及Dragonfly系統(tǒng)（德晉，杭州）、人工腱索修復(fù)器械MitraStitch系統(tǒng)（德晉，杭州）已公布首批人體植入研究結(jié)果，已進入確證性臨床試驗階段。申淇淇麟（申淇，上海）于2021年進入臨床試驗?？赏瑫r用于瓣葉修復(fù)/人工腱索置入/直接瓣環(huán)成形E-Chord系統(tǒng)（邁迪頂峰，北京）于2021年完成首例人體試驗。
在二尖瓣置換方面，2019年Mi-thos系統(tǒng)（紐脈，上海）完成亞洲首例TMVR。2020年有報道使用Mitrafix系統(tǒng)（以心，上海）對2例高危MR（原發(fā)性、繼發(fā)性MR各1例）患者成功進行TMVR[22]。Highlife二尖瓣置換系統(tǒng)正在進行科研臨床，并于2021年完成中國首例植入。
四、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣器械未來展望
MR發(fā)病率高，對患者健康影響大，既往的外科手術(shù)雖然治療效果確切，但對患者創(chuàng)傷大、風險高，具有安全、微創(chuàng)等優(yōu)點的二尖瓣介入技術(shù)成為未來MR治療最重要發(fā)展的方向，成為繼經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換（TAVR）之后，結(jié)構(gòu)性心臟病學(xué)領(lǐng)域最大熱點。目前，緣對緣修復(fù)將在未來中短期內(nèi)繼續(xù)引領(lǐng)二尖瓣反流介入治療的發(fā)展，其他經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械也有望提供重要的補充。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換，特別是經(jīng)股靜脈的二尖瓣置換，也將成為未來重要發(fā)展方向。我國二尖瓣反流治療器械研究起步相對較晚，目前正在緊跟國際步伐快速發(fā)展中，尤為難得的是近年來醫(yī)工合作進行技術(shù)和器械自主創(chuàng)新，并取得了較好的成果。未來數(shù)年將會有眾多設(shè)計新穎的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)/置換器械問世，為MR患者帶來福音。
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來源：中國器審
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