中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

在“新藥早期開(kāi)發(fā)中關(guān)鍵理化性質(zhì)考量-溶解度”文中，簡(jiǎn)單探討了作者對(duì)于平衡溶解度中“平衡”兩字的理解，接著從溶解度計(jì)算公式以及晶體藥物溶解的簡(jiǎn)單模式圖出發(fā)，解釋了溶解的過(guò)程以及影響化合物溶解的關(guān)鍵控制指標(biāo)：化合物熔點(diǎn)及LogP。上文一經(jīng)發(fā)出，感覺(jué)要說(shuō)的話還沒(méi)有說(shuō)完，有種意猶未盡之感，于是乎“新藥早期開(kāi)發(fā)中關(guān)鍵理化性質(zhì)考量-溶解度、溶出與體內(nèi)吸收”發(fā)車(chē)。

 

溶解度、溶出與吸收：

 

 

圖1 藥物體內(nèi)過(guò)程圖（來(lái)源于文獻(xiàn)1）

 

圖1描述了藥物制劑在人體胃腸道中吸收的過(guò)程，揭示了溶解度和溶出度如何去影響口服固體制劑的體內(nèi)吸收。藥物必須在溶液中才能被吸收，吸收以后才有可能發(fā)揮作用。藥物制劑溶出將推動(dòng)API的初始溶解，從圖2可以看到即使對(duì)于一個(gè)普通的口服固體制劑其溶出亦相當(dāng)?shù)膹?fù)雜，藥物制劑的崩解成初級(jí)粒子（K2），初級(jí)粒子的解聚（K3），解聚API粒子的溶出（K5），這些步驟都可以限制藥物的溶出。

 

 

圖2 普通口服固體制劑溶出圖（來(lái)源于文獻(xiàn)2）

 

再回到圖1，在胃腸道介質(zhì)中的藥物溶解度將推動(dòng)潛在的沉淀發(fā)生，比如弱堿性化合物成鹽后，溶出速率的提高增加的溶解度，即在胃腸道形成過(guò)飽和溶液，可是藥物溶液轉(zhuǎn)運(yùn)到堿性的小腸，極有發(fā)生沉淀可能，進(jìn)而影響藥物的吸收，如圖3所示。

 

 

圖3 堿性藥物成鹽后在胃腸道的溶出過(guò)程（來(lái)源于文獻(xiàn)3）

 

其實(shí)，我們拋開(kāi)溶解度和溶出度這些概念，聚焦在物吸收的那個(gè)狹小的部位，藥物吸收不過(guò)是一個(gè)很簡(jiǎn)單的跨越細(xì)胞的過(guò)程，而這個(gè)過(guò)程與此時(shí)細(xì)胞兩側(cè)的藥物濃度有關(guān)（因?yàn)榇蟛糠只衔镆员粍?dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)為主）。

 

 

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物自發(fā)的由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散，無(wú)需消耗能量，可以用Fick’s方程來(lái)描述。Fick’s方程中是擴(kuò)散速度，D是擴(kuò)散系數(shù)，A膜表面積，K是藥物的分配系數(shù)，h是膜厚度，CGI為胃腸道藥物濃度，Cp為血漿中藥物濃度。

 

 

圖4 藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制示意圖（來(lái)源于文獻(xiàn)4）

 

從Fick’s方程可知，對(duì)于一個(gè)藥物分子來(lái)說(shuō)，化合物的擴(kuò)散系數(shù)D，化合物的分配系數(shù)K以及吸收部位的膜表面積A，膜厚度h是一致的，而血漿中藥物濃度Cp，可以隨著藥物進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)入全身各處，故血漿中藥物濃度Cp可以忽略不計(jì)。僅剩余一個(gè)參數(shù)就是胃腸道藥物濃度CGI。當(dāng)然CGI的高低離不開(kāi)化合物的基本理化性質(zhì)-溶解度和溶出對(duì)于其的影響。

最后再次回到圖1，溶解的藥物在胃腸道部位，形成一定濃度的藥物溶液，化合物將跨膜入血，即藥物吸收。

以上描述了一個(gè)藥物制劑如何溶出，如何形成胃腸道溶液，如何進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程，同時(shí)也看到了藥物溶解度及溶出在藥物吸收中所發(fā)揮的巨大作用，不知道大家會(huì)不會(huì)有這樣的疑問(wèn)：

平時(shí)我們一般測(cè)定化合物的平衡溶解度，少則24h，多則48h、72h，而藥物在胃腸道（主要指代小腸藥物主要吸收部位）不過(guò)區(qū)區(qū)幾個(gè)小時(shí)，這個(gè)時(shí)間的差距有點(diǎn)過(guò)大，24h的平衡溶解度的數(shù)值如何指導(dǎo)胃腸道幾小時(shí)的藥物吸收？

當(dāng)然這是我的疑問(wèn)，一直還未有清晰的答案。

平衡溶解度更像是一個(gè)晶體藥物溶解的程度，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的一個(gè)數(shù)值，可能不同試驗(yàn)來(lái)測(cè)定，略有不同，但是不會(huì)有質(zhì)的差距，易于進(jìn)行表征。誠(chéng)然，溶解的程度之深，不代表溶解速率之快，溶出似乎可以用來(lái)表明這個(gè)藥物制劑在體內(nèi)溶出快慢的情況，更加有意義去與體內(nèi)藥物的吸收去建立聯(lián)系。比如，藥物可以在體外漏槽條件下，15min溶出85%以上，這個(gè)藥物制劑在體內(nèi)似乎還未經(jīng)歷胃排空，已經(jīng)基本上變成了溶液制劑。當(dāng)然，拋開(kāi)化合物的溶解性來(lái)談溶出也是不對(duì)。

口服固體藥物制劑后，藥物在胃腸道內(nèi)經(jīng)歷崩解、分散、溶出過(guò)程才可通過(guò)上皮細(xì)胞膜吸收，如果藥物為水溶性，其崩解后可立即進(jìn)入分散、溶出過(guò)程，能夠迅速被吸收，則崩解是水溶性藥物吸收的限速過(guò)程。對(duì)難溶性藥物而言，藥物從固體制劑中溶出的速度很慢，盡管崩解分散過(guò)程很快，其吸收過(guò)程往往受到藥物溶出速度的限制，溶出是難溶性藥物吸收的限速過(guò)程。在這種情況下，藥物在胃腸道內(nèi)的溶出速度直接影響藥物的起效時(shí)間、藥效強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。可見(jiàn)，藥物溶解性之于溶出的重要性。

圖5描述藥物從固體藥物顆粒中溶出過(guò)程。在溶解固體的表面上存在一個(gè)寬度為(h)的未攪拌水層。在未攪拌的水層兩側(cè)形成了濃度梯度，驅(qū)動(dòng)溶出。Noyes Whitney方程很好地用參數(shù)把藥物溶出與溶解建立了聯(lián)系。

 

 

藥物制劑在溶出介質(zhì)的擴(kuò)散速率是未攪拌層的濃度梯度、擴(kuò)散層的厚度(h)、固體與溶出介質(zhì)的接觸表面積(A)和藥物水中擴(kuò)散速率(D)所決定。而未攪拌層的濃度梯度由溶解固體表面上的藥物濃度（通常假定為藥物的平衡溶解度，Cs）與溶出介質(zhì)中藥物濃度（Cp）之間的差值構(gòu)成。一般溶出介質(zhì)的體積要符合藥物完全溶解所需介質(zhì)體積的3倍以上，此為漏槽條件，這樣是為了模擬藥物在胃腸道吸收以后，迅速隨著血入全身，Cp被稀釋?zhuān)梢院雎圆挥?jì)。Noyes Whitney方程可以簡(jiǎn)化成下式，這樣就形成溶解度-溶出的關(guān)系。

 

 

圖5 描述藥物從固體藥物顆粒中溶出過(guò)程（來(lái)源于文獻(xiàn)5）

 

溶解度限制藥物體內(nèi)吸收：

 

藥物在緩沖溶液的溶解度是一項(xiàng)非常重要的性質(zhì)，它不僅影響口服給藥后藥物吸收的可能性，而且還影響在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試的容易程度。對(duì)于上面的描述進(jìn)行總結(jié)，藥物溶解度是一種平衡量度，溶出則是速率的度量，腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間是有限的，藥物在胃腸道吸收部位形成一定濃度的藥物溶液且停留一定的時(shí)間才能使吸收最大化。

藥物的溶出速率在口服給藥后尤其重要，如果溶出率低，即使藥物溶解度極佳，藥物仍舊可能存在吸收問(wèn)題，因?yàn)槿艹龅臅r(shí)間延長(zhǎng)可能完美錯(cuò)過(guò)了吸收部位而造成溶出無(wú)效，這樣就造成了溶出限制藥物吸收。類(lèi)似地，即使溶出速度相對(duì)較快，如果平衡溶解度低，溶液中可用于吸收的藥物量也不可能支持足以吸收整個(gè)藥物劑量，這樣就造成了溶解度限制藥物吸收。

口服藥物分類(lèi)系統(tǒng)（DCS）在生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS)的基礎(chǔ)，如圖6，所示，創(chuàng)造性的引入以下概念：(1)人類(lèi)空腹腸道溶解度的估計(jì)值（例如，通過(guò)使用FaSSIF）作為體內(nèi)溶解度的主要衡量標(biāo)準(zhǔn)，可用于預(yù)測(cè)范圍人體吸收。小腸作為人體胃腸道吸收的主要部位，小腸部位的環(huán)境對(duì)于藥物的溶解似乎更加重要，模擬腸液很好的模擬了小腸中的胃腸道環(huán)境，包括胃腸道酸堿性環(huán)境以及膽汁等可能存在增溶的物質(zhì)；(2)溶解度限制吸收劑量(SLAD)概念，創(chuàng)造性的劃分了溶解度及溶出限制藥物吸收的分界線。在制劑早期開(kāi)發(fā)策略上，提供了指引，針對(duì)藥物的性質(zhì)，可以制定化合物不同的固態(tài)開(kāi)發(fā)策略。當(dāng)然，DCS僅僅是一預(yù)測(cè)性的工具，隨著對(duì)于其認(rèn)識(shí)的加深，究竟能起到多大的作用，需要在更多的項(xiàng)目中進(jìn)行應(yīng)用與驗(yàn)證，與最終的體內(nèi)情況進(jìn)行比對(duì)，更進(jìn)一步的指導(dǎo)其他項(xiàng)目開(kāi)發(fā)。從實(shí)踐中來(lái)，到實(shí)踐中去。

 

 

圖6 BCS與DCS（來(lái)源于文獻(xiàn)6）

 

小結(jié)：在新藥開(kāi)發(fā)中，既要看到溶解度這一藥物理化性質(zhì)的重要作用，更要看到其在藥物體內(nèi)吸收中真正發(fā)揮到的巨大影響。知其然，知其所以然。藥物的平衡溶解度主要是溶解度的程度，在藥物的體內(nèi)吸收中，主要還是要關(guān)注藥物制劑溶出的速度。當(dāng)然，溶解的程度與溶出的速度都能限制藥物口服吸收?？鬃诱f(shuō)，因材施教。我們針對(duì)藥物吸收情況，也可以“因限施制”。

 

參考文獻(xiàn)：

 

1.Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions

2. First-Principles and Empirical Approaches to Predicting In Vitro Dissolution for Pharmaceutical Formulation and Process Development and for Product Release Testing

3.developing solid oral dosage forms pharmaceutical theory and practice

4.生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)，梁文權(quán)著作。

5. Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development

6. The developability classification system: Application of biopharmaceutics concepts to formulation development