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2017 年 6 月，我國正式成為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）成員，這意味著我國藥品注冊管理與國際接軌，藥品研發(fā)和注冊進(jìn)入全球化時(shí)代；2021 年 6 月國家藥品監(jiān)督管理局（簡稱“國家藥監(jiān)局”）成功連任 ICH 管理委員會成員，我國藥品監(jiān)管大踏步走向國際舞臺[1]。隨著藥品審評審批制度改革的不斷深化，藥品監(jiān)管理念更加科學(xué)現(xiàn)代，法律法規(guī)體系更加成熟完善，技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系更加系統(tǒng)完備，審評審批更加規(guī)范高效，監(jiān)管國際化、現(xiàn)代化水平持續(xù)進(jìn)步，公眾的滿意度、獲得感顯著提升[2]。本文通過介紹美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）近年來開展的監(jiān)管科學(xué)項(xiàng)目進(jìn)展及監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，以期為進(jìn)一步推動我國醫(yī)藥創(chuàng)新，形成更加包容和國際化的藥品監(jiān)管環(huán)境提供參考和借鑒。

一監(jiān)管方法

1.1 新興技術(shù)計(jì)劃

新興技術(shù)計(jì)劃（Emerging Technology Program，ETP）是 FDA 藥品審評和研究中心的藥品質(zhì)量辦公室為應(yīng)對使用創(chuàng)新制造方法可能帶來的技術(shù)及監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)，于 2014 年發(fā)起的一項(xiàng)協(xié)作計(jì)劃。該計(jì)劃適用于任何針對藥物開發(fā)，以及新藥、仿制藥、生物制品、生物類似藥生產(chǎn)的新興技術(shù)[3]，為制藥企業(yè)提供了與 FDA 互動交流的機(jī)會，以討論新型先進(jìn)制造技術(shù)開發(fā)過程中的技術(shù)和監(jiān)管問題[4]。

ETP 由一個(gè)跨職能的新興技術(shù)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)，成員由所有相關(guān) FDA 質(zhì)量審查和檢查項(xiàng)目的代表組成，來自藥品質(zhì)量辦公室、合規(guī)辦公室和監(jiān)管事務(wù)辦公室，具有廣泛的審評、檢查以及行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，可以與審評員、檢查員、行業(yè)密切合作。行業(yè)代表可以在提交監(jiān)管文件之前，與新興技術(shù)團(tuán)隊(duì)成員會面，在提交監(jiān)管文件之前討論、識別和解決有關(guān)新技術(shù)開發(fā)和實(shí)施的潛在技術(shù)和監(jiān)管問題。這有效避免了制藥公司開發(fā)新技術(shù)時(shí)由于監(jiān)管方面遭遇挑戰(zhàn)而導(dǎo)致的延誤。同時(shí) FDA 審評員也可通過 ETP 熟悉新技術(shù)，來確定如何在現(xiàn)有監(jiān)管框架內(nèi)審評新興技術(shù)[3]。

目前，ETP 接受的新興技術(shù)計(jì)劃的申請示例包括連續(xù)制造工藝、3D 打印生產(chǎn)、超長效口服制劑、下一代測序、封閉式無菌灌裝系統(tǒng)等[5]。FDA 目前已更新 ETP 計(jì)劃至 2.0 版本，并新引入了“畢業(yè)（Graduation）” 的概念，即新興技術(shù)在經(jīng)過充分的討論交流和研究反饋之后，F(xiàn)DA 已具備該技術(shù)領(lǐng)域較充足的經(jīng)驗(yàn)，審評任務(wù)將移交至相應(yīng)的審評部門，不再視為“新興技術(shù)”[6]。

1.2 新藥創(chuàng)新科學(xué)和技術(shù)方法試點(diǎn)計(jì)劃

為了支持、簡化、加速藥物和生物制品的開發(fā)，F(xiàn)DA 于 2020 年底啟動了新藥創(chuàng)新科學(xué)和技術(shù)方法（Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs, ISTAND）試點(diǎn)計(jì)劃[7]，并于 2021 年繼續(xù)實(shí)施該計(jì)劃。

ISTAND 由 FDA 藥品審評和研究中心的藥品審評科學(xué)辦公室領(lǐng)導(dǎo)，鼓勵(lì)開發(fā)和使用新的藥物研發(fā)工具（Drug Development Tools, DDTs），這些工具體現(xiàn)了科學(xué)和技術(shù)的最新進(jìn)展，但在 FDA 當(dāng)前的 DDT 認(rèn)定程序中可能沒有明確的推進(jìn)計(jì)劃。DDTs 在將新療法推向市場方面發(fā)揮著重要作用，F(xiàn)DA 已經(jīng)建立了生物標(biāo)記物（界定的生物學(xué)特征），臨床結(jié)果評估（COAs，描述患者感覺，功能或生存情況）和一些動物模型工具的認(rèn)定程序。在醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)和監(jiān)管審評中，經(jīng) FDA 認(rèn)定的 DDTs 可以被用于特定的解釋和申請，從而為產(chǎn)品開發(fā)提供便利。

ISTAND 通過組織工具開發(fā)人員與 FDA 相關(guān)人員會面以便提供建議，制定關(guān)于使用新型 DDTs 的指南，發(fā)布白皮書以提出實(shí)施新型 DDTs 的考慮，從而促進(jìn)這些工具的開發(fā)。

1.3 科學(xué)策略計(jì)劃

2020年，F(xiàn)DA藥品審評和研究中心的新藥辦公室啟動了科學(xué)策略計(jì)劃（Science Strategiesprogram）[8]，以制定和執(zhí)行能夠解決藥物研發(fā)中實(shí)質(zhì)性問題的策略計(jì)劃，這是 FDA 提升科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)力的目標(biāo)之一。通過該計(jì)劃系統(tǒng)地評估未被滿足的醫(yī)療需求（如疾病流行率、疾病負(fù)擔(dān)、治療負(fù)擔(dān)），評估臨床開發(fā)狀態(tài)（如管線活動）以及識別藥物開發(fā)的挑戰(zhàn)和障礙，從而制定長期的、針對特定疾病的科學(xué)策略和戰(zhàn)略來解決這些問題。

截至 2021 年，新藥辦公室的皮膚病學(xué)和牙科部門（Division of Dermatology and Dentistry，DDD）以及臨床結(jié)果評估部（Division of Clinical Outcome Assessments，DCOA）實(shí)施了科學(xué)策略，以評估和克服醫(yī)療需求未被滿足的領(lǐng)域的藥物開發(fā)障礙。從 2020 年開始至 2021 年，DDD 和 DCOA 與生物制品評估和研究中心以及醫(yī)療器械和放射健康中心合作，制定了一個(gè)難愈合慢性創(chuàng)傷的科學(xué)策略來識別該疾病領(lǐng)域的產(chǎn)品開發(fā)障礙。通過橫向分析發(fā)現(xiàn)，盡管FDA 批準(zhǔn)的治療創(chuàng)傷的藥品有 70 多種，但其中治療難愈合慢性創(chuàng)傷的療法只有 2 種，不能完全滿足臨床需求，該領(lǐng)域的創(chuàng)新藥顯著缺乏。隨后，他們識別到了新療法的產(chǎn)品開發(fā)障礙，包括缺乏生物模型（重現(xiàn)人體組織功能或疾病的生物體或系統(tǒng)），開展臨床試驗(yàn)面臨的挑戰(zhàn)以及商業(yè)可行性限制。

2022 年，科學(xué)策略計(jì)劃將擴(kuò)大至其他疾病領(lǐng)域，該計(jì)劃的長期愿景是使每個(gè)新藥辦公室部門能夠制定和執(zhí)行科學(xué)策略，并每年更新該策略，以克服藥物研發(fā)挑戰(zhàn)，解決未被滿足的醫(yī)療需求[8]。

1.4 分步實(shí)時(shí)申請審評試點(diǎn)計(jì)劃

2021 年 2 月結(jié)束的處方藥使用者付費(fèi) VII（PDUFA VII）的正式談判中，F(xiàn)DA 承諾，在國會重新授權(quán)的情況下，制定一系列績效目標(biāo)和程序，以促進(jìn)及時(shí)獲得安全、有效的新藥。按照這個(gè)思路，此次 PDUFA VII 提案提出建立分步實(shí)時(shí)申請審評（Split Real-Time ApplicationReview，STAR）試點(diǎn)計(jì)劃[8]，是在實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審評（Real-Time Oncology Review，RTOR）計(jì)劃[9]基礎(chǔ)上構(gòu)建的，通過 STAR 申請的產(chǎn)品信息以“拆分”方式提交，一般分為 2 部分提交（相隔約 2 個(gè)月提交），其目標(biāo)是縮短從完成提交之日起到 FDA 批準(zhǔn)生效的時(shí)間。

FDA 將在 2022 年 10 月 1 日前發(fā)布一個(gè)公開的網(wǎng)頁，列出可接受和參與 STAR 計(jì)劃的詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)，STAR 計(jì)劃將從 2023 財(cái)年開始向申請人開放，到 2024 財(cái)年將全面實(shí)施加速審評，在這期間還需要組建相關(guān)的工作人員或者機(jī)構(gòu)。在 2025 財(cái)年末，F(xiàn)DA 進(jìn)行的中期評估也會包含與 STAR 相關(guān)的活動，還將在 2026 財(cái)年第二季度末舉辦一次公開研討會，討論擴(kuò)大試點(diǎn)的計(jì)劃以選擇新分子實(shí)體（New molecular entity, NME）的 NDA 和 BLA 的潛在價(jià)值和可行性，并向行業(yè)利益相關(guān)者征求對試點(diǎn)計(jì)劃的意見[9]。評估和研討會的產(chǎn)出將公開發(fā)布在報(bào)告中，總結(jié)試點(diǎn)計(jì)劃的總體指標(biāo)和外部利益相關(guān)者的反饋，包括根據(jù)申請數(shù)量與納入該計(jì)劃的申請的百分比，以及在 6 個(gè)月的 PDUFA 目標(biāo)日期前至少 1 個(gè)月確定行動日期申請的百分比。FDA 還承諾將對審評人員進(jìn)行關(guān)于 STAR 程序的培訓(xùn)，并提供培訓(xùn)活動總結(jié)的公開報(bào)告。

1.5 非處方藥新提案

每天有數(shù)百萬患者服用非處方藥來改善健康情況，因此非處方藥在美國的醫(yī)療保健系統(tǒng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。2022 年 6 月 27 日，F(xiàn)DA 發(fā)布了 1 項(xiàng)題為“具有非處方使用附加條件的非處方藥”的提案，該提案旨在擴(kuò)大患者獲得市售非處方藥的范圍，進(jìn)而使患者能夠自行治療某些常見疾病并改善公眾健康[10]。作為 FDA 改善公眾健康的一部分，該提案可以擴(kuò)大以非處方藥獲批的藥物類型，進(jìn)而增加以往只能通過處方獲得的藥物的可及性。該提案如果最終執(zhí)行，那么申請人需要對所申請的非處方藥設(shè)定要求，以擴(kuò)大患者的選擇，同時(shí)需要附加非處方藥的使用條件，該附加條件需經(jīng) FDA 批準(zhǔn)，以確保非處方藥的消費(fèi)者能夠自行選擇或使用該非處方藥。與所有的提案一樣，該提案將患者的安全放在首位。

1.6 國際計(jì)劃

FDA 的藥物審評和研究中心以確保提供安全有效的藥品，促進(jìn)美國人民健康為使命。隨著藥物研發(fā)、生產(chǎn)和市場營銷逐漸國際化，藥品審評和研究中心有超過一半的監(jiān)管產(chǎn)品在境外生產(chǎn)，F(xiàn)DA 意識到需要加強(qiáng)與其他藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、全球制藥企業(yè)和其他國際利益相關(guān)方組織的合作與交流，藥品審評和研究中心的國際項(xiàng)目計(jì)劃由此誕生。通過與其他利益相關(guān)方國外利益相關(guān)方合作，協(xié)調(diào)不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的科學(xué)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管要求，有助于提高藥物研發(fā)效率，優(yōu)化藥品注冊流程，最大限度地減少因不同區(qū)域監(jiān)管要求差異而造成的不必要的動物研究和臨床研究的重復(fù)工作。同時(shí)，通過與國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的密切合作，藥品審評和研究中心可就監(jiān)管最佳實(shí)踐和科學(xué)進(jìn)步的相關(guān)信息，以及對公共健康的潛在和新出現(xiàn)威脅的相關(guān)信息進(jìn)行分享與交流[11]。

為了應(yīng)對全球藥品監(jiān)管環(huán)境日趨復(fù)雜，F(xiàn)DA 活躍于多個(gè)國際平臺以完成提高藥品安全性和有效性的使命，這主要包括 ICH、國際藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)計(jì)劃（IPRP）、藥品檢查合作計(jì)劃（PIC/S）、亞太經(jīng)合組織（APEC）和國際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)聯(lián)盟（ICMRA）等。

二監(jiān)管工具

2.1 智能評價(jià)和結(jié)構(gòu)化申請

智能評價(jià)和結(jié)構(gòu)化申請(Knowledge-aided Assessmentand and Structured Application, KASA)計(jì)劃[12]最初在 2018 年 9 月的制藥科學(xué)和臨床藥理學(xué)咨詢委員會會議提交審議，并得到會議一致支持。目前 FDA 已經(jīng)成立了 KASA 項(xiàng)目小組，由新藥辦公室、仿制藥辦公室、藥品質(zhì)量辦公室和監(jiān)管事務(wù)辦公室組成。

該計(jì)劃旨在為監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供一個(gè)強(qiáng)大工具，覆蓋藥品全生命周期開展監(jiān)管，既能高效和有效的評估產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的因素，又能深入了解企業(yè)質(zhì)量成熟度。如評估 FDA 收到的藥品質(zhì)量數(shù)據(jù)和化學(xué)成分生產(chǎn)和控制(Chemical Manufacturing and Control, CMC)信息；在結(jié)構(gòu)化評估中組織和總結(jié)信息，用于加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理和基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管決策，有助批準(zhǔn)后變更管理；在藥品整個(gè)生命周期內(nèi)優(yōu)化計(jì)算機(jī)輔助知識的管理；在達(dá)成共識、科學(xué)高效、風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上，改善與醫(yī)藥行業(yè)之間的溝通。2019 年 4 月，在美國 PORI 大會上對 KASA 再次提出新倡議[13]，包括基于對產(chǎn)品和工藝的理解進(jìn)行“數(shù)據(jù)化”關(guān)聯(lián)，而非傳統(tǒng) eCTD 結(jié)構(gòu)的“敘述式”關(guān)聯(lián)；將既往 FDA 審評經(jīng)驗(yàn)和規(guī)律作為輔助評價(jià)的輸入知識；基于審評風(fēng)險(xiǎn)與現(xiàn)場核查數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)等。

2.2 新型人工智能安全監(jiān)控工具

2022 年 7 月 7 日，F(xiàn)DA 藥品評價(jià)與研究中心發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于信息可視化平臺（InfoViP）新型人工智能安全監(jiān)控工具的訪談[14]。該訪談提到的 InfoViP 是 FDA 藥品審評與研究中心的監(jiān)督與流行病學(xué)辦公室（OSE）所開發(fā)，其結(jié)合了自然語言處理（NLP）能力、機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）以及高級數(shù)據(jù)可視化，用以支持 OSE 安全性審查員對數(shù)據(jù)或內(nèi)容的檢查，以進(jìn)行更深入的見解，做出預(yù)測或產(chǎn)生建議，最終用來支持藥品上市后安全性監(jiān)督。

以往，日常需要安全審評員人工審評個(gè)例安全報(bào)告（ICSR），以識別和提取與藥品上市后安全性監(jiān)督有關(guān)的信息，包括藥品名稱、不良反應(yīng)、患者病史等?，F(xiàn)在，InfoViP 的自然語言處理技術(shù)（NLP）引入了自動掃描 ICSR 信息的能力，可以查找相關(guān)的臨床信息并將其可視化。此外，InfoViP 的機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以減少安全審評員尋找高質(zhì)量 ICSR 的時(shí)間，因?yàn)樗梢酝瑫r(shí)查看每 ICSR 中包含的多個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，并根據(jù)它們的信息質(zhì)量水平對其進(jìn)行分類。然后，安全性審評員可以使用此分類對高質(zhì)量 ICSR 進(jìn)行優(yōu)先評估，以更快地發(fā)現(xiàn)安全性問題。

盡管人工智能可以幫助我們實(shí)現(xiàn)自動化，但人類仍然是人工智能工具的開發(fā)及其在監(jiān)管中應(yīng)用的重要組成部分。InfoViP 開發(fā)人員和審評員之間需要多年的密切合作和溝通，以便及時(shí)了解并解決相關(guān)問題，最終使得 InfoViP 更好的服務(wù)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于安全性信息的監(jiān)測。

2.3 罕見疾病治愈加速器

FDA 將罕見疾病定義為影響美國不到 20 萬人的任何疾病[15]。針對大約 7 000 種罕見疾病和病癥的藥物開發(fā)可能很復(fù)雜。過去 10 年中，美國罕見病藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)都取得了一定進(jìn)展。2018 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的大多數(shù)新分子實(shí)體首次成為用于治療罕見疾病的孤兒藥物。然而，在已知的約 7 000 種罕見疾病中，僅有不到 10%的疾病有 FDA 批準(zhǔn)的治療方法[15]。罕見疾病藥物研發(fā)始終面臨患者人數(shù)少、疾病本身特異性以及對研發(fā)進(jìn)展理解差異等方面的困難和挑戰(zhàn)。為鼓勵(lì)罕見疾病藥物創(chuàng)新，提高藥物研發(fā)質(zhì)量，F(xiàn)DA 于 2019 年 9 月建立了一個(gè)“罕見疾病治療加速器”（Rare Disease Cures Accelerator）[15]，旨在建立一個(gè)能夠多方合作和共享的集成數(shù)據(jù)庫和分析中心，一方面旨在接收和保護(hù)來自各種來源的與患者相關(guān)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可以為罕見疾病特征描述、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和罕見病藥物開發(fā)中的其他關(guān)鍵問題提供信息；另一方面能夠授權(quán)指定用戶（例如疾病研究人員和藥物研發(fā)人員）可以通過該資源訪問特定罕見疾病的患者相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，通過對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行研究分析，以更好地了解疾病進(jìn)展和患者群體的疾病特異性。

三我國藥品監(jiān)管國際化接軌水平明顯提升

面對全球化、信息化的快速發(fā)展和新技術(shù)、新材料、新工藝、新產(chǎn)品、新業(yè)態(tài)的層出不窮，國際藥品監(jiān)管領(lǐng)域面臨著共同的挑戰(zhàn)。國家藥品監(jiān)管局參考 ICH 技術(shù)要求，加快推進(jìn)《藥品注冊管理辦法》配套文件制修訂工作，在具體管理措施和監(jiān)管要求上向更加系統(tǒng)、嚴(yán)格的國際標(biāo)準(zhǔn)看齊，其中境外新藥在境內(nèi)同步研發(fā)、開展優(yōu)先審評、臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可等制度全面國際接軌，我國新藥從研發(fā)到創(chuàng)制都發(fā)生了根本性變化[16]。2021 年審評通過的創(chuàng)新藥達(dá) 47 個(gè)，與 FDA2021 年批準(zhǔn)的 50 個(gè)新藥數(shù)量接近[17]。

近年來，國家藥監(jiān)局不斷深化國際合作，提升藥品監(jiān)管國際化水平，除了積極參與世界衛(wèi)生組織（WHO）和 ICMRA 的相關(guān)工作外，自 2017 年 6 月加入 ICH，目前已連續(xù)擔(dān)任兩屆 ICH 管委會成員，深入?yún)⑴c國際藥品注冊技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求的制修訂工作[18]；2021 年 9 月，國家藥監(jiān)局啟動 PIC/S 預(yù)加入申請工作[19]，并成立了加入 PIC/S 工作領(lǐng)導(dǎo)小組，目前正致力于開展 PIC/S 評估指標(biāo)的解讀和交流討論，為后續(xù)加入 PIC/S 評估準(zhǔn)備工作奠定基礎(chǔ)。

在技術(shù)指導(dǎo)原則方面，ICH 近年來不斷加強(qiáng)對以患者為中心（PFDD）相關(guān)議題和患者溝通交流的關(guān)注與重視，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（簡稱“藥審中心”）也開展了患者參與領(lǐng)域的研究工作。2022 年 1 月，藥審中心發(fā)布了《患者報(bào)告結(jié)局在藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（試行）》[20]，進(jìn)一步踐行以患者為中心的新藥研發(fā)理念，科學(xué)合理的運(yùn)用患者報(bào)告結(jié)局；7 月，藥審中心發(fā)布了《組織患者參與藥物研發(fā)的一般考慮指導(dǎo)原則（征求意見稿）》[20]，向社會各界公開征求意見，為期 1 個(gè)月。在推進(jìn)我國罕見疾病藥物研發(fā)工作中，藥審中心在 2022 年相繼發(fā)布了 2 個(gè)罕見疾病技術(shù)指導(dǎo)原則[20]，分別是《罕見疾病藥物臨床研究統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則（試行）》和《罕見疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，通過暢通優(yōu)先審評審批通道、與企業(yè)加強(qiáng)溝通交流、完善技術(shù)指導(dǎo)原則多項(xiàng)措施促進(jìn)下，罕見病藥物在我國上市的數(shù)量和速度實(shí)現(xiàn)“雙提升”。

面對國際、國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新形勢新趨勢，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)及人員既面臨新的挑戰(zhàn)，也擁有諸多機(jī)遇。為緊跟當(dāng)前國際前沿領(lǐng)域的科技發(fā)展水平，藥審中心可充分借鑒美國 FDA新興技術(shù)計(jì)劃的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，為鼓勵(lì)制藥企業(yè)采用先進(jìn)技術(shù)來創(chuàng)建更為安全有效的藥品生產(chǎn)工藝提供相關(guān)政策和技術(shù)支持，完善溝通交流制度，通過與企業(yè)早期協(xié)作的方式，共同探索解決新興技術(shù)相關(guān)的技術(shù)和監(jiān)管方面的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，以進(jìn)一步提升藥品質(zhì)量、更快促進(jìn)患者用藥可及。