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嘉峪檢測網 2022-09-07 13:20
最近，在網上看到一篇文章介紹了“為什么90%臨床藥物研發(fā)失敗及如何改進？”。文章解釋了藥物失敗原因主要來源于靶點的驗證及藥物優(yōu)化可能過分強調了某些方面，而忽略了其他方面，從而誤導了候選藥物選擇并影響了臨床劑量/療效/毒性平衡，比如造成藥物難溶的角度，可以這樣解度，強調了療效，即藥物分子作為配體與疏水性受體的親和力，基于構效關系(structure-activity-relationship，SAP)，強化藥物分子的疏水，而忽略了藥物分子的理化性質，造成分子難溶的局面，破化了結構-性質（structure–property relationships，SPR）之間的和諧。
圖1 藥物活性與性質間的關系（來源:文獻1）
造成臨床藥物研發(fā)失敗的原因，對于靶點驗證的工作確實離我們做制劑的人員來說有點遠，針對第二點原因我想制劑人員是可以從制劑的角度進行認領，同時也可以明晰制劑工作如何提高新藥開發(fā)的成功率或者確認一下新藥制劑開發(fā)的首要小目標。因為候選藥物在人體試驗中的成功離不開臨床劑量/療效/毒性的平衡，臨床劑量/療效/毒性的平衡不僅取決于其抑制分子靶標的活性/特異性，而且還取決于其暴露量/選擇性在疾病靶器官/組織和正常組織器官中的的平衡（Structure-tissue exposure/selectivity relationship，STR）。一般來說，候選化合物由藥物發(fā)現部門提供，藥物分子與靶點的活性和特異性，藥物分子對于靶組織，靶器官VS正常組織器官選擇性，這些藥物分子的生物藥劑學特征由藥物分子的結構特點所決定，而在一定程度上，制劑人員通過制劑手段可影響僅僅是藥物在體內的暴露量。提到藥物體內的暴露量不得不再次和大家說說藥物在人體內的ADME過程，如圖2模式圖所示。
口服固體制劑人體之路
新藥常以速釋固體制劑（片劑、膠囊）進行開發(fā)。一杯250ml水，一粒藥，一仰脖，入口腔，經食道，跋涉入胃。胃作為主要食物主要的消化器官，極酸環(huán)境，藥物一般可以崩解成細小的顆粒，小的顆粒還可以進一步解聚，有些快速或者非?？焖籴尫潘幬锏闹苿?，在胃部基本已經完全溶出。隨著胃排空，“飄洋過海”來到了小腸，小腸包括十二指腸，空腸，回腸。由于其巨大的表面積，血流量高，而且藥物停留的時間相對較長，小腸也成為了藥物吸收的主要場所。當然，對于堿性藥物還是具有挑戰(zhàn)的，因由胃入腸，胃腸道環(huán)境已經由酸轉堿，堿性藥物可能由于分子型增多，離子型降低，造成溶解度下降，可能有化合物析出的風險。當然，分子形式藥物的增多，提高了藥物的親脂性，給藥物穿越腸壁細胞膜提供了機遇。藥物一旦透過腸壁細胞后，就可以經肝門靜脈進入肝臟?？墒?，無論腸壁細胞還是肝臟都對化合物可能具有代謝作用，代謝酶對藥物分子進行各種各樣的修飾，使其失活并被排出。有些藥物分子躺尸在了勝利的黎明，成功跨越的藥物分子得以繼續(xù)趕路，幸存的未被肝臟修飾的藥物分子才最終抵達心臟，經血液輸送到全身。此為藥物的吸收之路。
圖2 藥物制劑的體內過程（來源：文獻2）
藥物吸收以后，仍然還在路上。藥物會在血液循環(huán)系統(tǒng)，隨血流遍布全身，會擴散進入幾乎所有的器官和組織，此為藥物分布。藥物在不斷循環(huán)過程中，但凡經過肝臟，都會有一部分被肝臟細胞中的代謝酶修飾，此為藥物代謝。最終藥物或者修飾過的藥物經過膽汁排到腸中隨糞便排出，或者經腎臟由尿排出，此為藥物的排泄過程。
藥物的體內過程在以往所寫之文，可能也有所提及，因為制劑開發(fā)不僅要關注制劑制備之過程，更需要聯系藥物制劑在體內之變化。有機地把制劑設計與體內變化聯系起來，一來可以根據藥物理化性質，加之生理解剖學特征以及生理環(huán)境，去預測藥物在體內可能具有吸收情況，根據此所設計的預測性工具，也早已經在新藥研發(fā)過程起到很重要要的作用，例如PBPK模型；二來根據體內的數據可以反饋已經制備的制劑一些情況（如處方工藝），是否需要進行調整，把研發(fā)過程，形成一個相互促進的一個閉環(huán)，這也是生物藥劑學與藥物動力學這個學科在藥物開發(fā)中所具有的重要意義之一。
體內暴露
前文提到了體內暴露這個概念，對于這個耳熟能詳的名詞一直再提，對于其背后的含義還未有深刻的認識。在此，想試著解釋一下。藥物在循環(huán)系統(tǒng)的帶領下，達到靶組織和靶器官，具有一定的藥物濃度，停留足夠的時間，然后發(fā)揮藥效，這就是我們常說的藥物體內的暴露。暴露量可以是給藥劑量，也可以是即時或累積藥物濃度，如峰濃度(Cmax)、谷濃度(Cmin)、穩(wěn)態(tài)濃度(Css)和濃度曲線下面積(AUC)，最能直接反映暴露量累積情況的是穩(wěn)態(tài)時給藥間隔AUC。
在“FDA NDA或IND中生物利用度研究一般考考慮”對于暴露也有一定的闡述。暴露指按照適當生物基質中藥物濃度-時間曲線的峰值，局部暴露量和總暴露量來定義。
暴露峰值：即達峰濃度Cmax。達峰時間也可以提供藥物吸收的速度Tmax。
總暴露量：包括單劑量給藥下的合適的生物基質中濃度-時間從0到t的曲線下面積AUC0-t.；合適的生物基質中濃度-時間從0到無窮大的曲線下面積AUC0-¥以及穩(wěn)態(tài)研究中在合適的生物基質中，穩(wěn)態(tài)時濃度-時間從0到TAU的曲線曲線下面積AUC0-TAU，其中TAU為給藥間隔長度。
部分暴露：即部分AUC。
從以上對于體內暴露的描述，簡單理解，藥物給藥后，藥物在血液循環(huán)中，啥時候濃度最大，最大達到多少，什么時間對應的血藥濃度是多少，總的來看有多少藥物進入體內。提高體內暴露，就可以簡單解釋提高藥物血藥濃度。
通常藥物需要有足夠的暴露量才能有治療效果。新藥開發(fā)早期足夠的體內暴露成為追求的一個目標。前文談到“新藥開發(fā)早期中最關鍵需要表征的藥物理化性質-溶解度”，通透性也是影響口服藥物生物利用度的另一個關鍵性因素，因此，新藥研發(fā)的早期階段，準確及高效的評估藥物滲透性至關重要。
滲透性
基本概念：滲透性指藥物通過某個生物膜屏障的速度，它是藥物小腸吸收，通過血液-器官屏障，通透進入含治療靶標細胞以及肝和腎清除的必要過程。滲透性更多的體現藥物跨膜特性，我們常常關注的藥物的滲透性更多的是關注藥物滲透小腸上皮細胞膜的性質。
藥物滲透性、吸收生物利用度及體內暴露間的關系
藥代動力學是描述藥物吸收、分布、代謝、排泄過程的科學。吸收是指藥物從給藥部位達到體循環(huán)的速度與程度。藥物的口服生物利用度從數理的角度去描述藥物從吸收到入血的過程。藥物的口服生物利用度(F)是指機體從藥品中吸收API或活性物質并在作用部位產生藥效的程度和速度，是藥物吸收分數(Fa)、藥物排出腸道代謝的分數(Fg)和藥物排出肝臟代謝的分數(Fh)的乘積。從方程1可以看到藥物吸收決定藥物的生物利用度。一個藥物吸收由多個過程所決定，包括藥物的溶解度和滲透性。
因此，我們可以知道藥物滲透性，吸收與生物利用度之間的關系：藥物滲透性的增強，可以提高藥物吸收入血，藥物吸收分數的增加，可以提高生物利用度，藥物生物利用度的提高，可提高藥物的體內暴露。
當然，對于一個藥物分子其滲透性其實難以通過制劑手段去提高的。在胃腸道中，藥物分子一旦脫離制劑的制約，藥物分子溶解在溶液中。胃腸道的環(huán)境，生理解剖特征，藥物分子結構及性質，已經不在人為控制之內了，藥物分子猶如脫韁之野馬，分子型與離子型的比例，主動轉運VS被動擴散，是否具有強烈的代謝風險，與血漿蛋白結合緊密如何，對于靶器官、靶組織的選擇型如何，這些都與藥物自身的性質有關，已經不受制劑所控制。制劑更多的影響藥物溶解度和溶出去影響在吸收部門的藥物濃度，增加滲透性，去影響生物利用度和藥物的體內暴露。（以上說法建立在新藥不添加一些吸收促進劑，不考慮一般輔料對藥物吸收的影響的前提下）。制劑人員可以不能影響藥物分子本身的滲透性作用，但是還是可以通過對于處方工藝的篩選制備最佳的制劑，使藥物在吸收部位可以在足夠的時間內提供足夠的濃度，使藥物分子足夠的吸收入血，起碼做到制劑不會降低藥物分子本身的滲透與吸收。。
小結
新藥的成功開發(fā)，涉及多部門多學科共同的努力，各個環(huán)節(jié)需要共同發(fā)力且缺一不可。新藥的開發(fā)中，具有很多的不確定性，盡可能提高藥物暴露或許成為制劑開發(fā)的首要目標。雖然文章想說說滲透性在新藥開發(fā)的作用，但是這個概念不能脫離藥物體內胃腸道這個大環(huán)境。滲透性作為可能限制藥物吸收又一重要性質，需要把藥物吸收、生物利用度和體內暴露聯系起來，才能把整個邏輯理順。當然，本文更多的提到了一些概念，具體如何去表征滲透性，本文還未涉及。近期如何在新藥開發(fā)中滲透性預測的小文正馬不停蹄朝你而來，敬請期待。
參考文獻
1 Drug-like Properties Concepts Structure Design and Methods; from ADME to Toxicity（圖書）
2. Martin物理藥劑學與藥學（圖書）
3.藥物暴露-反應研究的臨床設計與評價
4. FDA NDA或IND中生物利用度研究一般考考慮
5.為什么90%臨床藥物研發(fā)失敗及如何改進？
來源：藥事縱橫
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