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本文綜述了各種技術(shù)制備的含鎵生物活性材料在增強骨生成，血液凝固，抗菌和抗癌方面的應(yīng)用和研究進展，并簡要概述了含鎵生物材料的生物學(xué)效應(yīng)機制。同時討論鎵摻雜在生物活性玻璃、生物陶瓷、復(fù)合材料、涂層和金屬合金中的最新趨勢。鎵作為一種治療性離子，為廣泛應(yīng)用的生物活性材料提供了獨特的功能。

01、研究內(nèi)容簡介

將金屬離子摻雜到生物活性材料中制備具有改進的生物特性的生物材料，以適應(yīng)特定的臨床應(yīng)用，一直是近幾十年的研究熱點。鎵（Ga）在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的事用始于1950年代，將放射性同位素 67Ga注射到帶有植入腫瘤的嚙齒動物體內(nèi)并以高濃度定位在這些腫瘤內(nèi)。由于這種能力，67Ga 同位素被用作診斷工具，用于檢測人類治療后的隱匿性腫瘤或殘留的存活腫瘤。68Ga 的半衰期短（t1/2 = 68 分鐘），可實現(xiàn)快速成像,用于分子成像的目標(biāo)特異性 68Ga 標(biāo)記藥物在臨床試驗中作為正電子發(fā)射斷層掃描研究的先進工具。含鎵離子的生物活性材料對許多疾病具有良好的治療效果。圖1 總結(jié)了含鎵離子的材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，骨骼是鎵的靶器官，鎵最初僅用于骨腫瘤的成像，但在 1969 年發(fā)現(xiàn) 67Ga 在軟組織腫瘤中的累積能力后，它成為治療霍奇金病的有用工具。鎵可以在骨內(nèi)積聚并通過抑制骨吸收來減少鈣的流失，不會對骨細(xì)胞造成明顯的損害；將鎵摻入涂層或支架可增強生物材料的抗菌性能；鎵的添加增加了介孔生物活性玻璃（MBGs）在血小板中聚集、血栓形成和凝血激活方面的能力。此外，鎵離子對某些類型的癌癥也顯示出抗腫瘤活性。

鎵是元素周期表中的第 13 族金屬元素，僅以 +3 氧化態(tài)存在。Ga3+ 在體內(nèi)沒有任何已知的重要作用，但它與 Fe3+ 有某些相似之處。Ga3+ 八面體離子半徑為 0.62 Å，在高自旋 Fe3+ 中為 0.645 Å。此外，Ga3+ 中的四面體離子半徑為 0.47 Å，高自旋 Fe3+ 中的四面體離子半徑為 0.49 Å。Ga3+ 和高自旋 Fe3+ 的電離電勢（第四電離電勢）值分別為 64 eV 和 54.8 eV。Ga3+ 的電子親和力（第三電離勢）值為 30.71 eV，高自旋 Fe3+ 為 30.65 eV。由于這些相似性，鎵可以與鐵結(jié)合蛋白結(jié)合。雖然鐵與蛋白質(zhì)的結(jié)合促進了蛋白質(zhì)的功能，但與鐵相比，鎵不具有氧化還原活性，因此用鎵替代鐵通常會破壞蛋白質(zhì)功能并導(dǎo)致細(xì)胞中的負(fù)面下游效應(yīng)。鎵的抗腫瘤活性在很大程度上與 Fe3+ 和 Ga3+ 對細(xì)胞攝取的競爭有關(guān)。由于大量的 Fe3+ 結(jié)合蛋白，發(fā)現(xiàn)鎵的分布集中在包括大多數(shù)腫瘤在內(nèi)的增殖組織上。圖 2 所示攝取系統(tǒng)認(rèn)為高度增殖的腫瘤細(xì)胞比正常分裂的細(xì)胞需要更多的鐵，因此，由于受體濃度高，它們成為鎵離子的靶標(biāo)。鎵被攝入細(xì)胞后，與負(fù)責(zé) DNA 復(fù)制和修復(fù)的核糖核苷酸還原酶結(jié)合，阻止其活性，通過線粒體途徑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。由于癌細(xì)胞比正常細(xì)胞吸收更多的鎵，因此正常細(xì)胞不會受到負(fù)面影響，但癌細(xì)胞的活力會降低。

鐵是細(xì)菌代謝和信號傳導(dǎo)功能的關(guān)鍵元素，因為它參與主要的生物過程，包括細(xì)胞呼吸、DNA 合成、氧轉(zhuǎn)運和對活性氧 (ROS) 的防御機制。在感染期間，細(xì)菌面臨鐵的短缺，因為宿主會降低鐵的可用性，這是免疫系統(tǒng)反應(yīng)的一部分，以防止細(xì)菌的增殖。因此，細(xì)菌會發(fā)展出高親和力的三價鐵攝取機制（如圖 3 所示），其中之一是生產(chǎn)稱為鐵載體的低分子量化合物。鐵載體受體是一種分泌的小鐵結(jié)合分子，是細(xì)菌鐵攝取系統(tǒng)的一部分，與鐵載體受體蛋白一起，它主動將鐵轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中，使其溶解和提取?？紤]到 Fe3+ 和 Ga3+之間的化學(xué)相似性，微生物無法輕易區(qū)分這兩種離子。因此，Ga3+ 與 Fe3+ 競爭結(jié)合到必需的蛋白質(zhì)和酶中。與 Fe3+ 不同，Ga3+ 在生理條件下不能被還原，從而抑制了幾種鐵依賴性氧化還原途徑。然而，據(jù)報道，一些銅綠假單胞菌突變菌株對以簡單鹽形式施用的鎵產(chǎn)生耐藥性，例如 Ga(NO3)3。這種鎵抗性的機制尚不完全清楚。

生物活性和可生物降解玻璃是一組可用于硬組織工程和軟組織工程應(yīng)用的材料，因為它們具有廣泛的成分、形態(tài)和溶解度，可以根據(jù)所需的生物反應(yīng)進行定制。圖 4 總結(jié)了兩種主要的生物活性玻璃合成方法。鎵的添加已被證明對生物活性玻璃的結(jié)構(gòu)和熱性能有顯著影響。當(dāng) Ga 添加到硅酸鹽玻璃結(jié)構(gòu)中時，它可以像 Al3+ 一樣，作為網(wǎng)絡(luò)形成劑和網(wǎng)絡(luò)改性劑，因為它能夠結(jié)合到四面體（配位數(shù) CN = 4，GaO4）和八面體中(CN = 6, GaO6) 結(jié)構(gòu)單元。在硅酸鹽體系中的低濃度下，Ga 離子可以作為網(wǎng)絡(luò)形成劑，產(chǎn)生具有 Si-O-Ga 基團橋氧質(zhì)子化的 Brönsted 酸性位點（圖 5）。與 Si2O-CaO-P2O5 體系中的其他中間離子如 Ce 和 Zn 相比，Ga 充當(dāng)類似于 Zn 的中間離子，而 Ce 主要充當(dāng)網(wǎng)絡(luò)改性劑。

Cerezo 等人研究發(fā)現(xiàn) Ga 摻入 SiO2–CaO–P2O5 MBGs 與不同量的 SiO2 對前成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的影響。盡管含Ga的MBG表現(xiàn)出良好的增殖行為和顯著更高的ALP活性，但成熟破骨細(xì)胞的TRAP表達（RANKL誘導(dǎo)的RAW 264.7）相對于不含Ga的MBG顯著降低（圖6）。這些結(jié)果表明，鎵對不同的細(xì)胞表現(xiàn)出選擇性行為：它增強了成骨細(xì)胞的早期分化，同時干擾了破骨細(xì)胞的分化。

Pourshahrestani 等人使用 EISA 方法（基本體系：80SiO2–15CaO–5P2O5）生產(chǎn)1 mol % Ga 摻雜的 MBG，并使用冷凍干燥法將它們與殼聚糖支架結(jié)合（圖 7）。與不含 Ga 的對應(yīng)物相比，所得復(fù)合材料提高了殼聚糖的止血性能，顯示出更高的血栓形成、凝血活性和血小板粘附量的提高。該復(fù)合材料對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有抗菌活性。

鎵也用于磷酸鈣陶瓷中。將鎵摻雜用于 β-磷酸三鈣陶瓷 (β-TCP)， β-TCP 中的鎵成分為 Ca10.5-1.5xGax(PO4)7，它取代了 β-TCP 晶格中的五個鈣位點之一，具有隨機的 Ca/Ga 分布。如圖 8 所示，在 β-TCP 中添加 2.5 mol % Ga 能夠抑制 β-TCP 向 α-TCP 的相變，這使得 β-TCP 在更高溫度下燒結(jié)而不會發(fā)生相變，從而導(dǎo)致更高的燒結(jié)密度和所生產(chǎn)的β-TCP支架的良好機械強度。相對于不含 Ga 的對應(yīng)物，鎵摻入并未改善前成骨細(xì)胞的增殖和 ALP 活性，而在 β-TCP 中添加 2.5 mol % Ga（釋放 0.1 ppm Ga）表現(xiàn)出所有破骨細(xì)胞活性相關(guān)的較低表達基因（TRAP、Cath、c-Fos、Car2、MMP9）。摻鎵的磷酸鈣生物陶瓷因此允許局部遞送鎵，從而最大限度地減少鎵對長期口服治療的可能不利影響。此外，這種局部穩(wěn)定輸送增加了鎵的生物利用度 。這種方法后來導(dǎo)致了摻雜高達 0.3 wt% 鎵的可注射磷灰石水泥的開發(fā)。

金屬和合金在臨床上被廣泛用作骨科植入物。骨科植入物有時會面臨并發(fā)癥，例如由于細(xì)菌感染導(dǎo)致的手術(shù)失敗。預(yù)防細(xì)菌感染的策略之一是與抗菌金屬（如 Ag、Cu 和 Zn）形成合金生物材料。如圖9 所示，由于鎂合金具有良好的機械性能和可生物降解性，Mg-Ga合金表現(xiàn)出低的體外降解。此外，與未添加 Ga 的合金相比，含 Ga 的 Mg 合金對人間充質(zhì)干細(xì)胞 (hMSCs) 表現(xiàn)出較低的細(xì)胞毒性行為。在鎂合金中添加 0.1 wt% 的鎵對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和大腸桿菌具有抗菌作用。此外，鎂合金還在體內(nèi)大鼠模型中抑制了植入棒表面的金黃色葡萄球菌。

鎵作為一種治療性離子，為廣泛應(yīng)用的生物活性材料提供了獨特的功能，可以促進成骨、傷口愈合和止血功能。此外，含鎵生物材料在抑制耐藥細(xì)菌方面顯示出有希望的結(jié)果，具有不同程度的有效性，具體取決于生物材料的組成和細(xì)菌類型。在各種類型的生物活性玻璃和生物陶瓷中摻入鎵對于涂層應(yīng)用具有吸引力。由于化學(xué)成分缺乏一致性，很難直接比較生物學(xué)評估。然而，正如本綜述所顯示的，含鎵生物材料在體外和體內(nèi)研究中表現(xiàn)出真正的生物學(xué)效應(yīng)。考慮到本綜述總結(jié)的實驗結(jié)果，需要進一步系統(tǒng)研究鎵在不同生物活性材料中的結(jié)構(gòu)作用，以控制其持續(xù)遞送，從而確定含鎵生物活性材料的長期治療功效和生物活性。