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對于在研藥物而言，臨床側(cè)重于研究產(chǎn)品的安全性和有效性，藥學側(cè)重與研究產(chǎn)品的穩(wěn)定性和均一性。說到劑型，固體制劑比較關(guān)注原輔料的粉碎和混合，液體制劑則比較關(guān)注的是原輔料的分散和溶解。無論是固體的粉碎和混合，還是液體的分散和溶解，直接影響的是產(chǎn)品的穩(wěn)定和均一，故產(chǎn)品穩(wěn)定性研究至關(guān)重要，是藥物制劑研究的一個永恒話題。因此，本文重點對藥物穩(wěn)定性研究進行介紹。

制劑穩(wěn)定性試驗是在溫度、濕度、光線、振搖、使用、時間等影響下，產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，主要包括影響因素穩(wěn)定性、加速穩(wěn)定性、長期穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、使用穩(wěn)定性。產(chǎn)品穩(wěn)定性的考察結(jié)果可為藥品的生產(chǎn)、包裝、儲存、運輸、使用提供科學的依據(jù)，亦可為后期產(chǎn)品效期的制定提供參考和支持。

1、影響因素

在藥物研發(fā)階段，影響因素考察尤為重要。由于影響因素是在較為劇烈的條件下考察，短時間內(nèi)可區(qū)分出不同處方工藝間產(chǎn)品的穩(wěn)定性差異，從而節(jié)約研發(fā)時間，提高研發(fā)效率。同時可以為長期和加速穩(wěn)定性的溫度、濕度選擇提供參考，亦可為后期產(chǎn)品雜質(zhì)研究和方法分析提供支持。

高溫、高濕、光照是影響因素的常用考察項。其中，高溫是最常用考察項，根據(jù)制劑特性，可選擇40℃和60℃。一般情況下，冷藏藥物選擇40℃；室溫貯存藥物選擇60℃，考察時間一般為5天、10天、30天，亦可根據(jù)個人情況使用7天、14天、30天。吸濕粉末或片劑等需考察濕度對產(chǎn)品影響，可選擇25℃/RH90%或25℃/RH75%，可兩個條件同時考察，一般考察時長為5天和10天。需要注意的是液體制劑因是密封系統(tǒng)，可不考察濕度影響。

無論哪種劑型，光照考察不可避免。光照考察可分為日光燈、強光。日光燈光照強度為200-300lux，該考察項主要為大生產(chǎn)和臨床給藥光照時長的制定提供依據(jù)和支持。強光光照強度為4500±500lux，該條件可為產(chǎn)品光照穩(wěn)定性和雜質(zhì)研究提供參考?？疾鞎r長可選擇5天、10天、30天，亦可根據(jù)個人情況使用7天、14天、30天。

低溫循環(huán)、凍融循環(huán)、放置條件、振搖和氧化可根據(jù)制劑特性進行選擇性考察?？紤]到藥物使用或貯藏可能會出現(xiàn)超溫情況，一般冷藏藥物需考察低溫和凍融循環(huán)。考慮到包材影響，液體或凍干制劑一般需考察放置條件，例如，正置和倒置?？紤]到振搖影響，對振搖不穩(wěn)定的藥物需考察振搖穩(wěn)定性，例如，蛋白藥物。影響因素常見考察項見圖1。

圖1 影響因素常見考察條件

2、加速穩(wěn)定性

加速穩(wěn)定性主要考察溫度和濕度對藥物的影響，其條件較影響因素要求低，比正常貯存條件要求高，目的是通過加速藥物的化學或理化變化，研究藥物制劑的穩(wěn)定性，以為產(chǎn)品處方設計、工藝改進、質(zhì)量研究、包裝設計、產(chǎn)品運輸、儲藏提供必要的數(shù)據(jù)和資料支持。開展加速穩(wěn)定性研究之前需根據(jù)不同制劑的性質(zhì)和特點進行溫度和濕度條件選擇，常用制劑加速試驗條件見表1。

一般對溫度不敏感的藥物制劑，實驗條件：溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件考察6個月。檢測點可選擇0M、1M、2M、3M、6M，亦可根據(jù)產(chǎn)品情況調(diào)整，只考察0M、3M、6M。

對溫度敏感的藥物制劑，預計需冷藏（2-8℃）貯存，此類藥物的加速試驗條件：25℃±2℃，相對濕度60℃±5℃（液體制劑不要求濕度考察），考察時長也為6M，考察時間點與上述相同。

乳劑、乳膏劑、軟膏劑、混懸劑、凝膠劑、軟膏劑、氣霧劑、栓劑、泡騰顆粒或泡騰片，加速條件宜采用溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的試驗條件下進行，考察時間及時間點與上述相同。

對于半透性容器包裝的藥物制劑，例如塑料安瓿瓶、低密度聚乙烯瓶、眼用制劑容器等，加速條件應在溫度40℃±2℃、相對濕度25%±5%的條件下進行試驗。考察時間及時間點與上述相同。

3、長期穩(wěn)定性

長期試驗是在藥品實際貯存條件或接近藥品實際貯存條件下開展的，其目的是為制定藥品的有效期提供依據(jù)。與加速穩(wěn)定性研究相同，開展長期穩(wěn)定性研究之前也需根據(jù)不同制劑的性質(zhì)和特點進行溫度和濕度條件選擇，常用制劑長期試驗條件見表2。

我國地域廣闊，南北方溫度、濕度存在差異，對溫度不敏感藥物，其長期試驗常用條件：溫度25℃±2℃，相對濕度RH60%±10%；若在南方地區(qū)也可考慮使用溫度30℃±2℃，相對濕度RH65%±5%的條件開展。放置時長應至少12個月，每個3個月取樣檢測一次，故檢測點為0M、3M、6M、9M、12M，若12個月以后繼續(xù)考察，可增加18M、24M、36M檢測點。

對溫度敏感的藥物，需注意其長期試驗條件的選擇。擬定冷藏貯存的藥物可在溫度5℃±3℃條件下考察；擬定冷凍貯藏的藥物可在-25℃±5℃條件下考察。

對于半透性容器包裝的藥物制劑，長期條件應在溫度25℃±2℃、相對濕度40%±5%或溫度30℃±2℃、相對濕度35%±5%的條件下進行試驗?？疾鞎r間及時間點與上述相同。

4、運輸穩(wěn)定性

任何藥物制劑出廠后都會面臨運輸?shù)膯栴}，故藥物制劑應開展運輸穩(wěn)定性研究。在前期研究中可使用振搖條件模擬運輸考察產(chǎn)品穩(wěn)定性，以提前了解產(chǎn)品在運輸過程中搬運、震動、搖晃是否穩(wěn)定，可為后續(xù)產(chǎn)品運輸穩(wěn)定性研究提供參考。隨著上市時間的臨近，需根據(jù)產(chǎn)品市場情況進行運輸距離、震動幅度和頻率開展真實運輸穩(wěn)定性考察，若是冷藏藥品還需考察脫冷鏈等偏溫問題對藥物制劑的影響。

5、使用穩(wěn)定性

影響因素、長期、加速試驗考察的均在藥物未開封或未使用的狀態(tài)下進行的研究，無法了解藥物使用過程產(chǎn)品穩(wěn)定性情況，故需開展使用穩(wěn)定性研究。對于無菌凍干粉末，需考察藥物復溶時間、配伍穩(wěn)定性、使用時長，若給藥時間超過4h，還需對產(chǎn)品微生物情況進行評估。對于胰島素等多劑量產(chǎn)品，需根據(jù)臨床使用時間和穿刺次數(shù)開展使用穩(wěn)定性研究，需保證使用期間，各項理化、有關(guān)物質(zhì)、微生物等指標均符合要求。

6、總結(jié)

穩(wěn)定性研究貫穿于產(chǎn)品的全生命周期，為藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸、使用和效期的制定提供了有效的數(shù)據(jù)支持和科學的依據(jù)，對藥物的安全性和有效性有著至關(guān)重要的影響。因此，在開展穩(wěn)定性研究時，需要對擬定的考察條件進行仔細推敲，保證選用的考察條件具有代表性。只有條件具有代表性，數(shù)據(jù)才會有代表性，才能夠為我們的產(chǎn)品的安全性、有效性、穩(wěn)定性提供科學的依據(jù)。

參考文獻：

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