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摘  要  Abstract

 

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》發(fā)布實(shí)施后，如何對已上市化學(xué)藥品的藥學(xué)變更進(jìn)行分類和研究，成為行業(yè)內(nèi)普遍關(guān)注的問題。變更制劑處方中的輔料是該指導(dǎo)原則中一個重要的章節(jié)，本文從變更輔料的種類、用量、技術(shù)等級、供應(yīng)商、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等5 個方面對如何進(jìn)行變更分類進(jìn)行歸納總結(jié)，對各項(xiàng)變更分類的研究工作進(jìn)行了列表對比，說明了需要重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)，并結(jié)合審評工作實(shí)際補(bǔ)充了指導(dǎo)原則中未明確的部分內(nèi)容。以幫助相關(guān)單位更好地理解指導(dǎo)原則，更科學(xué)地進(jìn)行變更研究，也為監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供參考，從而推動行業(yè)的發(fā)展。

 

After the publication and implementation of Technical Guideline for Making Post Approval Changes to Chemical Drug Products (Trial Implementation), how to classify and study post approval changes to chemicals becomes a common concern in the pharmaceutical industry, and changes to excipients in drug product formulation is an important chapter in this guideline. This paper summarizes how to classify changes to excipient type, excipient amount, item code or grade, supplier,and quality standard from a total of five aspects, compares tabularly the research work of each change classification, explains the matters needing attention, and supplements some contents not specified in the guideline in combination with the actual review work, which helps the relative parties better understand the guiding principles and conduct change research more scientifically, provides references for regulatory agencies, and then promotes the development of the industry.

 

關(guān)鍵詞 Key words

 

已上市化學(xué)藥品；藥學(xué)變更；制劑處方中的輔料

 

chemicals marketed; pharmaceutical changes; excipients in drug production formulation

 

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[1] 為《藥品注冊管理辦法》[2] 和《藥品管理法》[3] 的配套文件，變更制劑處方中的輔料是《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的一個重要的章節(jié)，內(nèi)容復(fù)雜且與藥品的安全、有效、質(zhì)量可控性緊密相關(guān)。本文結(jié)合指導(dǎo)原則起草的思路，從變更輔料的種類、用量、技術(shù)等級、供應(yīng)商、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等5 個方面對如何進(jìn)行變更分類進(jìn)行歸納總結(jié)，對各項(xiàng)變更分類的研究工作進(jìn)行了列表對比，說明了需要重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)，并結(jié)合審評工作實(shí)際補(bǔ)充了指導(dǎo)原則中未明確的部分內(nèi)容。

 

1、變更分類的界定

 

1.1 變更輔料的種類

 

一般來說，變更輔料的種類屬于重大變更，著色劑和矯味劑除外。改變著色劑、矯味劑的種類屬于中等變更，減少著色劑、矯味劑的種類屬于微小變更。

 

1.2 變更輔料的用量

 

本文對普通口服固體制劑、緩控釋及腸溶制劑、非無菌半固體制劑三種劑型的輔料用量變更進(jìn)行了分類。本指導(dǎo)原則未列舉劑型的輔料用量變更（著色劑和矯味劑除外）均屬于重大變更。

 

在進(jìn)行變更分類時，為防止誤差傳遞，處方中各輔料用量的變化應(yīng)以原批準(zhǔn)的處方（如關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批、BE 批）作為比較目標(biāo)，而不是以微小變更或中等變更后的處方作為比較目標(biāo)。

 

1.2.1 變更普通口服固體制劑的輔料用量

 

普通口服固體制劑輔料用量的變更分類，詳見表1。

 

 

建議關(guān)注以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①輔料用量的變化是以輔料占原批準(zhǔn)處方總重量的百分比計(jì)算。②單劑量處方總重量指片芯總重量或膠囊內(nèi)容物總重量，不計(jì)算薄膜包衣劑。③如同一種輔料在同一制劑中有兩種不同的用途，如淀粉糊既為黏合劑又為崩解劑，應(yīng)按照最嚴(yán)格的黏合劑進(jìn)行分類，如微小變更范圍為±0.5%，而不是±3%。④一般來說微小變更的單劑量處方總重量不變，如一種輔料增加2.5%，另一種輔料則需要減少2.5%，中等變更的單劑量處方總重量變化不超過10%。⑤ BCSⅣ類及治療窗窄的藥物的輔料用量變化超過微小變更，即為重大變更。

 

在實(shí)際工作中，還遇到了一些《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中未明確的問題，建議相關(guān)單位可參考以下內(nèi)容進(jìn)行研究：①對于雙層片的輔料變更以及采用內(nèi)加和外加兩種方式投料的輔料的變更，建議輔料的變化分別單獨(dú)計(jì)算，例如，崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉內(nèi)加用量減少1.5%，外加用量增加1.5%，總的用量相當(dāng)于變更3%，屬于重大變更。②對于可能影響體內(nèi)吸收的輔料如甘露醇、山梨醇及表面活性劑[ 如聚山梨酯-80（吐溫80）、十二烷基硫酸鈉] 等[4]，建議每種輔料用量的變化不超過原批準(zhǔn)處方中該輔料用量的5%、變更總和不超過5%，屬于微小變更；每種輔料用量的變化不超過原批準(zhǔn)處方中該輔料用量的10%、變更總和不超過10%，屬于中等變更；此外，還需關(guān)注與其他輔料用量變化計(jì)算方式的不同。

 

1.2.2 變更緩控釋及腸溶制劑的輔料用量

 

口服緩控釋及腸溶制劑輔料用量的變更分類，詳見表2。

 

 

建議關(guān)注以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①釋藥控制性輔料與非釋藥控制性輔料用量變化的計(jì)算方式不同，釋藥控制性輔料以輔料占原批準(zhǔn)處方中所有釋藥控制性輔料總重量的百分比計(jì)算，非釋藥控制性輔料以輔料占原批準(zhǔn)處方總重量的百分比計(jì)算。②一般來說微小變更的單劑量處方總重量不變，中等變更的單劑量處方總重量變化不超過10%。③治療窗窄的藥物的輔料用量變化超過了微小變更，即屬于重大變更。

 

在實(shí)際工作中，還遇到了一些《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中未明確的問題，建議參考如下內(nèi)容進(jìn)行研究：①以輔料占原批準(zhǔn)處方總重量的百分比計(jì)算，所有輔料變化之和不超過5% 屬于微小變更；所有輔料的變化之和不超過10% 屬于中等變更。②腸溶制劑耐酸層輔料用量的變更，建議考慮其相對比表面積的比例[5]。

 

1.2.3 變更非無菌半固體制劑的輔料用量

 

非無菌半固體制劑輔料用量的變更分類，詳見表3。

 

 

建議關(guān)注以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①關(guān)注與其他劑型計(jì)算方式的不同，非無菌半固體制劑輔料用量變化以輔料占該輔料原批準(zhǔn)用量的百分比計(jì)算。②防腐劑的變化單獨(dú)計(jì)算，不計(jì)入變更量總和。

 

1.3 變更輔料的技術(shù)等級

 

輔料的技術(shù)等級主要與輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、雜質(zhì)譜及在制劑中的用途等有關(guān)。如，用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維素PH101，兩者的粒度不同，可能會對制劑的質(zhì)量或者生產(chǎn)過程產(chǎn)生一定的影響，屬于變更技術(shù)等級。但是，用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30 代替PVPK90，用聚乙二醇（PEG）400 代替PEG4000，輔料發(fā)生了實(shí)質(zhì)性的變化，則屬于輔料種類的變更。

 

變更輔料的技術(shù)等級一般來說屬于中等變更，如為變更非無菌半固體制劑除基質(zhì)以外的輔料的技術(shù)等級，則屬于微小變更?！兑焉鲜谢瘜W(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》未列舉劑型的技術(shù)等級的變更可結(jié)合劑型特點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險評估并參考執(zhí)行。

 

1.4 變更輔料的供應(yīng)商

 

變更輔料的供應(yīng)商一般來說屬于微小變更，前提是輔料技術(shù)等級不變，輔料的質(zhì)量不降低。但是，變更非無菌半固體制劑單一化學(xué)實(shí)體（純度≥ 95%）除外的基質(zhì)供應(yīng)商，則屬于中等變更。變更納入登記管理的輔料，如變更后的輔料尚未登記或登記狀態(tài)為Ⅰ，按照重大變更管理。

 

1.5 變更輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 

提高輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如收緊質(zhì)控限度）或者因《中國藥典》版本或國家標(biāo)準(zhǔn)的更新或增補(bǔ)而變更標(biāo)準(zhǔn)，屬于微小變更。其他變更情形（如刪除不必要的檢測項(xiàng)目）屬于中等變更，前提是質(zhì)量控制水平不降低。

 

2  研究驗(yàn)證工作

 

變更制劑處方中的輔料，需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作，詳見表4。

 

 

建議關(guān)注以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①變更抑菌劑的種類、用量、技術(shù)等級，需進(jìn)行抑菌效率試驗(yàn)，一般不需要進(jìn)行生物等效性研究。②微小變更和中等變更變更前后樣品的質(zhì)量不一致，如在多種介質(zhì)中變更前后樣品的溶出曲線不相似，應(yīng)按照重大變更申報(bào)補(bǔ)充申請。③部分變更可能需要增加穩(wěn)定性研究批次和考察時間，如某些不穩(wěn)定的藥物。部分變更在充分評估的基礎(chǔ)上，可能不需要針對變更進(jìn)行穩(wěn)定性研究，如變更某些輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。④提供穩(wěn)定性研究資料的同時，應(yīng)承諾按照穩(wěn)定性研究方案考察長期穩(wěn)定性并在年報(bào)中進(jìn)行報(bào)告。⑤如果變更前的藥品是按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致的技術(shù)要求批準(zhǔn)上市的，可以考慮與變更前藥品進(jìn)行藥學(xué)對比研究。如變更前的藥品不是按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致的技術(shù)要求批準(zhǔn)上市的，需結(jié)合變更前樣品的質(zhì)量狀況等，綜合考慮是否與參比制劑進(jìn)行藥學(xué)對比研究。⑥生物等效性研究通常建議選擇與參比制劑進(jìn)行對比研究，參比制劑應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)要求。⑦《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中未列舉劑型的處方中輔料變更的研究工作，可結(jié)合劑型特點(diǎn)并參考進(jìn)行。

 

3  結(jié)  語

 

本文結(jié)合《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》從另外一個維度，通過變更分類的界定、研究驗(yàn)證工作兩個方面對制劑處方中的輔料變更進(jìn)行了解讀，同時詳細(xì)說明了需要重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)，以幫助相關(guān)單位更好地理解指導(dǎo)原則的內(nèi)容。另外，本文對《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》未明確列出的部分內(nèi)容進(jìn)行了補(bǔ)充說明，如可能影響體內(nèi)吸收的輔料的用量變更如何分類、雙層片及內(nèi)外加輔料的用量變更如何分類、對緩控釋制劑及腸溶制劑的輔料變化總和如何管理、腸溶制劑耐酸層輔料用量的變更建議考慮其相對比表面積的比例等。希望本文能為相關(guān)單位進(jìn)行變更研究及監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)管提供參考和借鑒。