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《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》制劑生產(chǎn)工藝、批量及包材變更的解讀

Interpretation of Changes to Preparation Production Process, Batch and Packaging Materials according to Technical Guideline for Making Post Approval Changes to Chemical Drug Products (Trial Implementation)

 

摘  要

Abstract

 

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》發(fā)布實施后，如何對已上市化學(xué)藥品的藥學(xué)變更進(jìn)行分類和研究，成為行業(yè)內(nèi)普遍關(guān)注的問題。變更制劑生產(chǎn)工藝、變更生產(chǎn)批量及變更包裝材料和容器是該指導(dǎo)原則中三個重要的章節(jié)，本文對其變更分類進(jìn)行歸納總結(jié)，并對各變更分類的研究工作進(jìn)行列表對比，同時說明了需要重點關(guān)注的事項。以幫助相關(guān)單位更好地理解指導(dǎo)原則，更科學(xué)地進(jìn)行變更研究，也為監(jiān)管機構(gòu)提供參考，從而推動行業(yè)的發(fā)展。

 

After the publication and implementation of Technical Guideline for Making Post Approval Changes to Chemical Drug Products (Trial Implementation), how to classify and study post approval changes to chemicals becomes a common concern in the pharmaceutical industry. There are three important chapters in this guideline including the changes in the preparation production process, batch production, and the packaging materials and containers, respectively. This paper summarizes the change classification, compares tabularly the research work of each change classification, and explains the matters needing attention, which helps the relative parties better understand the guiding principles and conduct change research more scientifically, provides references for regulatory agencies, and then promotes the development of the industry.

 

關(guān)鍵詞

Key words

 

藥學(xué)變更；制劑生產(chǎn)工藝；生產(chǎn)批量；包裝材料

 

pharmaceutical changes; preparation production process; batch production; packaging materials

 

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[1] 為《藥品注冊管理辦法》[2] 和《藥品管理法》[3] 的配套文件，變更制劑的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量及包裝材料和容器是《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的重要內(nèi)容，本文結(jié)合指導(dǎo)原則的起草思路，對如何進(jìn)行變更分類進(jìn)行歸納總結(jié)，并對各項變更分類的研究工作進(jìn)行列表對比，同時說明了需要重點關(guān)注的事項。

 

01變更分類的界定

 

本文以列表對比方式對制劑生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量、包裝材料和容器的變更分類進(jìn)行解讀。

 

1.1 制劑生產(chǎn)工藝的變更分類

 

變更制劑的生產(chǎn)工藝主要包括變更制劑的生產(chǎn)工藝/ 工藝參數(shù)、原料藥/ 中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及中間過程控制、生產(chǎn)設(shè)備、制劑的外形等4 種變更情形。制劑生產(chǎn)工藝的變更分類情況，詳見表1。

 

 

1.2 生產(chǎn)批量的變更分類

 

變更生產(chǎn)批量包括變更原料藥的生產(chǎn)批量和變更制劑的生產(chǎn)批量。生產(chǎn)批量的變更分類情況，詳見表2。

 

 

建議關(guān)注以下幾點內(nèi)容：①工藝復(fù)雜的緩控釋制劑及腸溶制劑，如某制劑采用微丸包腸溶衣后壓片的工藝，批量變更屬重大變更。②工藝較簡單的凝膠骨架片或裝腸溶膠囊殼的腸溶膠囊，批量變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響較小，可參考普通口服固體制劑進(jìn)行分類。③透皮給藥制劑、脂質(zhì)體、長效制劑等的批量變更一般均屬于重大變更。

 

1.3 包裝材料和容器的變更分類

 

變更包裝材料和容器主要包括變更包裝材料和容器的類型、材質(zhì)、供應(yīng)商、尺寸和形狀、包裝數(shù)量等。變更包裝材料和容器的類型主要是指包裝形式的改變，如瓶裝變袋裝、泡罩變瓶裝、安瓿變西林瓶等。變更包裝材料和容器的材質(zhì)是指包裝材料的改變，如三層共擠輸液袋變更為五層共擠輸液袋、低硼硅玻璃變中硼硅玻璃、溴化丁基橡膠塞變氯化丁基橡膠塞等。包裝材料和容器的變更分類，詳見表3。

 

 

02研究驗證工作

 

2.1 變更制劑生產(chǎn)工藝的研究驗證工作

 

變更制劑生產(chǎn)工藝需要進(jìn)行的研究驗證工作，詳見表4。

 

 

建議關(guān)注以下幾點內(nèi)容：①溶出曲線對比研究建議至少在三種介質(zhì)（pH1.2、pH4.5、pH6.8）中進(jìn)行。②如微小變更和中等變更變更前后樣品的質(zhì)量不一致，如在多種介質(zhì)中變更前后樣品的溶出曲線不相似，應(yīng)按照重大變更申報補充申請。③部分變更可能需要增加穩(wěn)定性研究批次和考察時間，如某些不穩(wěn)定的藥物。部分變更在充分評估的基礎(chǔ)上，可能不需要針對變更進(jìn)行穩(wěn)定性研究，如變更某些中間過程的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。④提供穩(wěn)定性研究資料的同時，應(yīng)承諾按照穩(wěn)定性研究方案考察長期穩(wěn)定性并在年報中進(jìn)行報告。⑤如果變更前的藥品是按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致的技術(shù)要求批準(zhǔn)上市的，可以考慮與變更前藥品進(jìn)行藥學(xué)對比研究。如變更前的藥品不是按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致的技術(shù)要求批準(zhǔn)上市的，建議考慮與參比制劑及變更前樣品進(jìn)行藥學(xué)對比研究。⑥生物等效性研究通常建議選擇與參比制劑進(jìn)行對比研究，參比制劑應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)要求。⑦對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑、緩控釋制劑，發(fā)生重大變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，一般需考慮進(jìn)行生物等效性研究。其他制劑，應(yīng)結(jié)合工藝的復(fù)雜程度、藥物特點以及變更情況等方面綜合考慮是否需要進(jìn)行生物等效性試驗。如申請免除生物等效性研究，需進(jìn)行充分的研究和分析。

 

2.2 變更生產(chǎn)批量的研究驗證工作

 

變更生產(chǎn)批量需要進(jìn)行的研究驗證工作，詳見表5。

 

 

除需要關(guān)注2.1 變更制劑生產(chǎn)工藝建議的內(nèi)容外，還建議關(guān)注以下幾點內(nèi)容：①變更生產(chǎn)批量均需進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗證，并對變更前后的生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計及工作原理進(jìn)行對比分析，提供批生產(chǎn)記錄。②變更生產(chǎn)批量均需提供批生產(chǎn)記錄，均需進(jìn)行變更前后的比較研究和穩(wěn)定性研究。③對于重大變更，建議結(jié)合工藝的復(fù)雜程度、藥物特點、批量變更情況、生產(chǎn)設(shè)備情況等方面綜合評估是否需要生物等效性研究，如申請豁免，理由應(yīng)充分。如影響溶出行為的關(guān)鍵工序只是平行增加了亞批批次，通過擴(kuò)大總混規(guī)模增加批量，不影響產(chǎn)品質(zhì)量，生物等效性研究可能就不是必需的，但是變更分類仍然為重大變更。

 

2.3 變更包裝材料和容器的研究驗證工作

 

變更包裝材料和容器需要進(jìn)行的研究驗證工作，詳見表6。

 

 

建議關(guān)注以下內(nèi)容：變更包裝材料和容器章節(jié)內(nèi)容重點強調(diào)與包材相關(guān)的研究工作，也可根據(jù)變更引發(fā)的風(fēng)險增加或減少研究驗證工作，如鋁塑泡罩包裝的裝量由1 板/ 盒變更為2 板/ 盒，屬于微小變更，但并不需要提供檢驗報告。

 

03結(jié) 語

 

本文結(jié)合《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》從另外一個維度，通過變更分類的界定、研究驗證工作兩個方面，對制劑生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量、包裝材料和容器的變更進(jìn)行了解讀，同時說明了需要重點關(guān)注的事項，以幫助相關(guān)單位更好地理解指導(dǎo)原則的內(nèi)容。希望本文能為相關(guān)單位進(jìn)行變更研究及監(jiān)管機構(gòu)進(jìn)行監(jiān)管提供參考。

 

引用本文

 

王淑華，陸驍駿，陳愛萍，許真玉＊.《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》制劑生產(chǎn)工藝、批量及包材變更的解讀[J].中國食品藥品監(jiān)管.2022.08（223）：46-51.