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體外診斷試劑的臨床應(yīng)用在于通過對患者樣本的檢測實現(xiàn)對疾病的預(yù)測、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后觀察(判斷)和健康狀態(tài)評價。產(chǎn)品檢測結(jié)果的正常與否需通過其陽性判斷值或參考區(qū)間進行判定，因此，陽性判斷值或參考區(qū)間是產(chǎn)品不可或缺的屬性。

陽性判斷值或參考區(qū)間在臨床檢驗活動中的作用相似，但又存在差異，陽性判斷值側(cè)重于對檢查對象的某種疾病狀態(tài)的判定。陽性判斷值為臨床上認識疾病程度及決定處理措施時的某一檢驗項目的分界值。它是臨床醫(yī)生處理患者的“閾值”，當檢測結(jié)果高于或低于某個陽性判斷值時，醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者臨床癥狀做出相應(yīng)的臨床決策，可對疾病排除或確認，或?qū)膊》旨?，或評估預(yù)后，或提示應(yīng)采取措施處理。

參考區(qū)間在我國又被稱為“參考范圍”“正常范圍”“正常值”等，其側(cè)重于提示檢查對象是否“正常”。參考區(qū)間為某一標志物在正常(健康)人群中的測量值范圍，是臨床醫(yī)生區(qū)別患者“正常”與“非正常”的標準，參考區(qū)間一般不同于疾病的輔助診斷。參考區(qū)間不同于陽性判斷值，其建立過程依賴于參考人群，并未納入某種特定疾病的患病人群，因此參考區(qū)間往往不針對某一種疾病。

國際上醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)在體外診斷試劑上市前審評過程中對產(chǎn)品的陽性判斷值及參考區(qū)間的研究資料均有要求，國際醫(yī)療器械監(jiān)管者論壇(IMDRF)發(fā)布的《醫(yī)療器械和體外診斷試劑安全和性能的基本原則》，針對體外診斷試劑明確提出了有關(guān)陽性判斷值及參考區(qū)間的要求。

陽性判斷值的建立

陽性判斷值作為體外診斷試劑的一個重要屬性，其建立過程應(yīng)在完成產(chǎn)品前期研發(fā)且產(chǎn)品定型以后。任何體外診斷試劑在臨床應(yīng)用過程中均存在一定臨床靈敏度與臨床特異性，理論上不存在靈敏度與特異性均為100%的產(chǎn)品，因此生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)綜合產(chǎn)品預(yù)期用途，在充分考慮產(chǎn)品臨床靈敏度與臨床特異性的基礎(chǔ)上，采用合理的方法建立陽性判斷值。受試者工作曲線(ROC曲線)是建立產(chǎn)品陽性判斷值的常用方法之一。ROC曲線即以靈敏度為Y坐標，1-特異性即假陽性率為X坐標作圖得到的曲線，通過ROC曲線，可觀察靈敏度與特異性之間的關(guān)系。一般來說，靈敏度增高，則特異性降低，反之亦然。如研究者預(yù)期獲得綜合靈敏度與特異性最優(yōu)的結(jié)果，則將ROC曲線上最靠近左上的一點作為產(chǎn)品陽性判斷值，這一點對應(yīng)的靈敏度與特異性即為產(chǎn)品的性能。

研究者通過ROC曲線進行陽性判斷值研究過程中，應(yīng)注意研究過程的科學(xué)嚴謹。

第一，研究過程中，應(yīng)同時入組患病人群(疾病組)與正常人群(正常組)，兩組人群的病例數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求;

第二，在疾病組入組過程中，相應(yīng)入組人群及樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期用途一致，同時入組人群應(yīng)考慮性別、年齡等因素;

第三，患病人群的納入應(yīng)連續(xù)，連續(xù)納入應(yīng)考慮疾病不同的進程，如：極早期、早期、中期、晚期等，保證每階段均有一定的病例數(shù)量;

第四，研究過程中應(yīng)采用疾病診斷金標準或其他公認的診斷標準

對入組的病例是否患病進行確認，必要時應(yīng)對入組患者進行跟蹤隨訪，當有些診斷標準是有創(chuàng)性的，如穿刺活檢等，此類標準從倫理上講不能用于正常人群未患病的確認，那么針對正常人群需進行跟蹤隨訪以確認是否患病;

第五，某一標志物可能對應(yīng)多個臨床適應(yīng)癥，針對不同臨床適應(yīng)癥應(yīng)分別進行陽性判斷值的研究;

第六，研究過程中應(yīng)有相應(yīng)質(zhì)量控制，以保證研究結(jié)果的準確可靠。

參考區(qū)間的建立

參考區(qū)間的建立同樣應(yīng)在產(chǎn)品完成前期研發(fā)且產(chǎn)品定型以后。參考區(qū)間與陽性判斷值不同，其為某一標志物在正常(健康)人群中的測量值范圍。參考區(qū)間的建立一般需經(jīng)過如下過程：參考個體的選擇、參考人群的確定、參考樣本組的確定、檢測樣本量值、統(tǒng)計量值分布、計算參考限值、得出參考區(qū)間。參考區(qū)間建立過程中，每一步驟的研究質(zhì)量均會影響參考區(qū)間的科學(xué)性。

參考區(qū)間可能與健康或與其他生理或病理狀況有關(guān)，因此，確認參考個體的健康狀態(tài)非常關(guān)鍵。健康狀態(tài)的確認可采取排除法，每一項研究均有不同的健康排除標準。一個準參考個體的健康狀態(tài)需經(jīng)過一系列檢查才能確定，這些檢查包括病歷檢查或現(xiàn)狀態(tài)生理指標的臨床實驗檢查。用于參考值研究的標準應(yīng)具有詳細的描述和證明，實驗操作者根據(jù)此標準來判定參考樣品組的健康狀態(tài)。

參考群體在選擇的過程中還應(yīng)關(guān)注年齡、性別、種族、生理病理狀態(tài)等因素，參考群體的這些特征應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期使用人群的特征類似。

參考區(qū)間研究過程中應(yīng)充分合理地利用統(tǒng)計學(xué)，應(yīng)采用合理的方法明確研究過程中是否存在異常值，如存在應(yīng)將異常值剔除，如剔除異常值后樣本量不滿足統(tǒng)計學(xué)要求，應(yīng)補充相應(yīng)樣本。在統(tǒng)計分析過程中，研究者可根據(jù)檢測結(jié)果的分布(正態(tài)分布或偏態(tài)分布)情況，選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法建立參考區(qū)間。

最后，為了保證產(chǎn)品陽性判斷值及參考區(qū)間建立的科學(xué)性，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在產(chǎn)品臨床前研究中對建立的陽性判斷值或參考區(qū)間進行驗證，陽性判斷值或參考區(qū)間的驗證所用人群應(yīng)與建立過程的人群不同。產(chǎn)品臨床試驗是產(chǎn)品陽性判斷值及參考區(qū)間確認的重要證據(jù)。一般來說，產(chǎn)品的陽性判斷值應(yīng)在臨床試驗前完成建立和驗證工作，在臨床試驗中應(yīng)根據(jù)已經(jīng)經(jīng)過充分驗證的陽性判斷值進行檢測結(jié)果的判讀。