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前面文章講過“API粒徑在口服固體制劑中的重要性”，重點(diǎn)從API粒徑對制劑含量均勻度、溶出曲線、工藝選擇和工藝影響四個(gè)方面做了介紹。那么我們知道了粒徑很重要，但實(shí)際工藝過程中怎么控制粒徑呢，今天這篇文章就帶大家一起了解一下API粒徑的控制策略。

總的來說，我們可以從兩個(gè)方面來控制，一是合成端控制API的析出或叫結(jié)晶工藝，二是API成品出來后，制劑端控制粉碎或整粒工藝。下面就這兩方面分別介紹：

1. 控制析出或結(jié)晶工藝

對于絕大多數(shù)原料藥，最后一步過程均是結(jié)晶工藝（從溶液中析出）。結(jié)晶一是可以分離、純化原料藥，二是保證從一般區(qū)過度到潔凈區(qū)，使最終產(chǎn)品符合GMP要求。因?yàn)楹铣啥俗詈笠徊浇Y(jié)晶工藝后得到的即是終產(chǎn)品原料（暫不考慮過濾和干燥），因此該步驟直接影響著API的固態(tài)形式（晶型、晶習(xí)等）及物理化學(xué)特性（粒度、密度、流動(dòng)性等），所以結(jié)晶過程往往是API粒徑的決定步驟。因此，想要控制原料藥的粒徑，最根本的策略是需要控制結(jié)晶工藝。

結(jié)晶需要建立過飽和度，依據(jù)產(chǎn)生過飽和度方法的不同，結(jié)晶方法可分為冷卻結(jié)晶法、蒸發(fā)結(jié)晶法、反溶劑結(jié)晶法、鹽析結(jié)晶法和反應(yīng)結(jié)晶法。不同的方法可以產(chǎn)生不同的晶體（晶型和晶習(xí)），下面就簡要介紹一下各具體的工藝過程（工藝參數(shù)）對原料藥粒徑的影響。

過飽和度：過飽和度是推動(dòng)晶體產(chǎn)生的原動(dòng)力，一般來講，對于絕大多數(shù)結(jié)晶工藝，過飽和度越大，產(chǎn)生的API晶體粒徑越小。這是因?yàn)檫^飽和度越大，產(chǎn)生晶核的數(shù)量會(huì)越多（即成核率越大），整體晶體的粒徑就會(huì)減少【1】。

超聲、攪拌：對析晶體系施加外力，如超聲，攪拌（或流動(dòng)）通常會(huì)使晶體粒徑減小，外力強(qiáng)度越大，此趨勢會(huì)越明顯，因?yàn)槠浯龠M(jìn)了晶核數(shù)量的產(chǎn)生，抑制晶體生長【1】。

降溫速率：本質(zhì)是通過過飽和度影響，即降溫越快，過飽和度越大，粒徑越小，反之亦然。以針狀結(jié)晶為例，降溫越快，降溫幅度越大，得到的結(jié)晶越細(xì)長（長寬比越大），降溫速率變慢，得到的結(jié)晶長寬比會(huì)降低。

溶劑類型：不同的溶劑類型會(huì)結(jié)晶形成不同的晶習(xí)和粒徑，一是因?yàn)椴煌軇?huì)形成不同的過飽和度，二是因?yàn)椴煌軇?huì)影響晶體的生長方向，尤其是當(dāng)其為可以形成較多氫鍵的溶劑時(shí)，會(huì)顯著影響晶體的生長方向。如圖1在乙醇（溶劑）與水（反溶劑）體系中會(huì)形成針狀結(jié)晶，而在如圖2的乙酸乙酯（溶劑）與正己烷（反溶劑）中形成棱鏡狀結(jié)晶，且前者粒徑比后者會(huì)?。ㄈ鐖D3）

加入反溶劑的速度：與降溫速率類似，本質(zhì)是影響過飽和度進(jìn)而影響晶體的粒徑，如圖1~圖3表明反溶劑加入速率越快，粒徑會(huì)越小。但是也有反例，如圖3中甲苯與正己烷的體系，隨著反溶劑正己烷的加入速率越快，粒徑先增大后減小，具體原因還未找到。

圖1：非那西汀在乙醇（溶劑）與水（反溶劑）中形成的晶體形態(tài)，及不同反溶劑（水）加入速度對形態(tài)的影響?！疽妳⒖嘉墨I(xiàn)2】

圖2：非那西汀在乙酸乙酯（溶劑）與正己烷（反溶劑）中形成的晶體形態(tài)，及不同反溶劑（正己烷）加入速度對形態(tài)的影響。【見參考文獻(xiàn)2】

圖3：不同溶劑與反溶劑體系，及不同反溶劑加入速率對晶體粒徑的影響【見參考文獻(xiàn)2】

其他因素：晶種的加入類型及方式，攪拌槳的類型，雜質(zhì)種類及含量等亦會(huì)對API結(jié)晶產(chǎn)生影響。

總之，結(jié)晶是一個(gè)復(fù)雜的過程，在不同的物理（流體力學(xué)）、化學(xué)（組分組成）環(huán)境下，結(jié)晶過程可能會(huì)改變，反映出不同的結(jié)晶行為。而且在逐級放大過程中還需要考慮放大效應(yīng)的影響。因此，當(dāng)后續(xù)工序（比如制劑）對API粒徑要求較為嚴(yán)格時(shí)，合成就需要把結(jié)晶工藝研究透徹且控制嚴(yán)格。

2. 控制API的粉碎工藝

當(dāng)API已經(jīng)制備完成到達(dá)制劑人員手中時(shí)，API的粒徑已經(jīng)形成。那么制劑人員想要控制原料藥粒徑，有什么策略呢？這時(shí)就產(chǎn)生了第二種粒徑控制策略，即原料藥的粉碎。

粉碎是制藥工業(yè)中常見的降低API粒徑和（或）使API粒徑均一化的方法，尤其對于水難溶性藥物。粉碎可以看做是一種“從上至下”的過程，即大的粒徑已經(jīng)形成，再通過外力輸入能量使大粒徑API降低為小粒徑。通常粉碎可以分為兩大類：干法粉碎和濕法粉碎，濕法粉碎的介質(zhì)為水或非水溶劑，干法粉碎的介質(zhì)為空氣、氮?dú)?、氬氣等氣體。兩種粉碎的特點(diǎn)比較如圖4所示，一般濕法粉碎粒徑可以達(dá)到納米級（如納米晶制備通常選用該方法），干法粉碎粒徑可以達(dá)到微米級。當(dāng)然濕法粉碎消耗的能量較多，干法粉碎消耗能量較少。濕法產(chǎn)生的顆粒較光滑，干法則相對粗糙等等。

圖4：干法粉碎與濕法粉碎比較【見參考文獻(xiàn)3】

不同粉碎可以達(dá)到的粒徑范圍：干法和濕法粉碎中包含很多類型和原理的粉碎設(shè)備，如圖5所示，他們能夠達(dá)到的粉碎粒徑級別也是不同。如圖6所示，為不同原理的干法粉碎設(shè)備通常所能達(dá)到的粒徑范圍。我們可以看出，氣流粉碎（Air-jet mill）和球磨機(jī)（ball mill）可以達(dá)到10μm以下，行星式球磨機(jī)（planetary ball mill）可以達(dá)到最小至1μm以下，微針（pin mill）和錘擊式粉碎機(jī)（hammer mill）可以達(dá)到10-50微米。當(dāng)然，具有不同性質(zhì)的物料及不同起始粒徑的API可以達(dá)到的粉碎粒徑范圍會(huì)有所不同，但通常對于絕大多數(shù)的API是符合該規(guī)律的，廣大同仁可以作為參考。

圖5：幾種常見的粉碎設(shè)備，依次為微針（pin mill）粉碎機(jī)、錘擊式粉碎機(jī)（hammer mill）、球磨機(jī)（ball mill）、氣流粉碎機(jī)（Air-jet mill）、圓錐形整粒機(jī)（comill）。

圖6：不同粉碎機(jī)類型可以達(dá)到的粒徑級別【見參考文獻(xiàn)3】

參考文獻(xiàn)

1. McGinty J, Chong M W S, Manson A, et al. Effect of process conditions on particle size and shape in continuous antisolvent crystallisation of lovastatin[J]. Crystals, 2020, 10(10): 925.

2. Croker D M, Kelly D M, Horgan D E, et al. Demonstrating the influence of solvent choice and crystallization conditions on phenacetin crystal habit and particle size distribution[J]. Organic Process Research & Development, 2015, 19(12): 1826-1836.

3. Kumar R, Thakur A K, Chaudhari P, et al. Particle size reduction techniques of pharmaceutical compounds for the enhancement of their dissolution rate and bioavailability[J]. Journal of Pharmaceutical Innovation, 2021: 1-20.