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摘要：藥品在注冊的各個環(huán)節(jié)中，基于風(fēng)險啟動的研制現(xiàn)場核查、生產(chǎn)現(xiàn)場核查、延伸檢查等，作為藥品上市監(jiān)管必不可少的重要一環(huán)。2021 年國家藥品監(jiān)督管理局出臺了我國首部藥品上市后變更的規(guī)范性文件——《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，明確規(guī)定備案類及報告類由省一級藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)。本文通過近一年半以來對藥品藥學(xué)變更的備案資料審查情況的思考，對生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的方法進(jìn)行探討，立足給予我省職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍的建設(shè)提供建議。

一我省更變情況

據(jù)不完全統(tǒng)計，廣東省自2021 年4 月~7 月初，企業(yè)共提交了2159 份備案，具體情況見表1。

由表1 可知，持有人發(fā)起變更較多的情形為制劑原料藥供應(yīng)商的變更，說明書標(biāo)簽的變更、制劑有效期的變更，其他變更等。

二結(jié)合備案資料審查情況提出檢查重點(diǎn)

結(jié)合筆者對備案資料審查經(jīng)驗，本文主要針對化學(xué)藥品變更制劑原料藥供應(yīng)商、變更制劑注冊標(biāo)準(zhǔn)、變更生產(chǎn)工藝及變更生產(chǎn)地址4 種備案事項進(jìn)行探討研究。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》法規(guī)精神，檢查是基于風(fēng)險評估的嚴(yán)重性、可能性而開展，以風(fēng)險管控為引導(dǎo)，將風(fēng)險跟著、識別、評估、控制的理念引入藥品審評檢查的全過程，檢查的內(nèi)容主要為人、機(jī)、料、法、環(huán)[3]。

2.1 變更制劑原料藥供應(yīng)商

根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱指導(dǎo)原則）的指導(dǎo)，除了減少原料藥供應(yīng)商或變更原料藥供應(yīng)商名稱（主體不變）按微小變更管理，變更后原料藥如尚未獲得批準(zhǔn)按重大管理外，其他一般按中等變更管理。一般情況下，持有人為了保證原料藥來源，保證產(chǎn)能，從而增加原料藥供應(yīng)商。指導(dǎo)原則提出變更原料藥供應(yīng)商需開展的研究工作主要包括變更前后原料藥的質(zhì)量對比、采用變更前后原料藥制備的制劑進(jìn)行質(zhì)量對比（包括溶出曲線等）、采用變更前后原料藥生產(chǎn)的3 批制劑進(jìn)行穩(wěn)定性考察等[4]。

基于以上資料審查要點(diǎn)，檢查員在現(xiàn)場檢查過程中可重點(diǎn)關(guān)注：（1）物料管理體系，應(yīng)制定物料管理的相關(guān)流程，購入、儲存、放行等流向清晰，并且可追溯。現(xiàn)在的狀態(tài)是否保持整齊規(guī)范、區(qū)位明顯，標(biāo)識清楚、卡物相符，嚴(yán)格防止污染、交叉污染、差錯、混淆等。（2）關(guān)注控制流程，根據(jù)ICH Q7A 在物料管理總體控制方面的控制點(diǎn)，物料的進(jìn)出、供應(yīng)商、采購、供應(yīng)中間商、來源變更，現(xiàn)場查看企業(yè)是否制定驗收、貯存、發(fā)放，不合格品的處理流程等管理規(guī)定、是否制定供應(yīng)商審計管理規(guī)定，是否制定合格供應(yīng)商清單并定期更新；原料藥變更后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更前后對比：合成路線是否一致、工藝路線是否一致、檢驗方法及標(biāo)準(zhǔn)是否一致，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是否不低于變更前后的法定標(biāo)準(zhǔn)。（3）倉儲區(qū)的條件：溫濕度的控制、物料的堆放、物料接收發(fā)放區(qū)域等。

2.2 變更制劑注冊標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)指導(dǎo)原則的要求，新增檢驗項目、在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)收緊限度、變更注冊標(biāo)準(zhǔn)中的文字描述，不涉及檢驗方法及限度的變更為中等變更。備案資料審查主要是對變更后標(biāo)準(zhǔn)的合理性進(jìn)行評價，若變更制劑標(biāo)準(zhǔn)涉及修訂了限度，需考察原定有效期內(nèi)藥品是否符合新修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求[3]。例如某片劑粒度的檢查，因購進(jìn)激光粒度分析儀，需變更檢驗方法。持有人根據(jù)指導(dǎo)原則要求提供了方法學(xué)驗證資料，包括方法的選擇、驗證，對比變更前后兩種方法測定結(jié)果的差異性等。

此變更主要為檢驗方法的變更，現(xiàn)場檢查涉及到質(zhì)量控制實(shí)驗室的管理。質(zhì)量管理體系包括人員培訓(xùn)、儀器設(shè)備管理、樣品管理、檢驗方法管理、環(huán)境設(shè)施管理、檢驗結(jié)果的控制。質(zhì)量管理體系的建設(shè)目標(biāo)為數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。實(shí)驗室的檢查要點(diǎn)包括：

（1）人員，質(zhì)量管理人員負(fù)責(zé)監(jiān)督測試流程有效實(shí)施，批準(zhǔn)偏差、計劃、方法規(guī)程和設(shè)施規(guī)程，確保將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、計劃和操作規(guī)程納入質(zhì)量管理體系；實(shí)驗室主任負(fù)責(zé)監(jiān)督實(shí)驗室流程被有效實(shí)施和管理，制定樣品接收規(guī)程，確保試劑、標(biāo)準(zhǔn)品和設(shè)備的使用和控制，對實(shí)驗結(jié)果的評估等；試驗人員負(fù)責(zé)確保實(shí)驗條件、按規(guī)程操作、報告不合格及異常情況，報告所有實(shí)驗結(jié)果，保留所有實(shí)驗數(shù)據(jù)等；檢查人員評估實(shí)驗室人員的配置是否與企業(yè)所生產(chǎn)產(chǎn)品的性質(zhì)、規(guī)模相適應(yīng)，可以通過查閱實(shí)驗室人員的教育背景、培訓(xùn)情況、現(xiàn)場考核技能等方法進(jìn)行檢查。

（2）實(shí)驗室環(huán)境，關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程的要求、特殊精密儀器設(shè)備的需求。一般實(shí)驗室通常包括理化室、滴定液標(biāo)定室、分析天平室、精密儀器室、試劑存放室、樣品處理室、留樣室等，檢查關(guān)注儀器設(shè)備是否按標(biāo)準(zhǔn)要求擺放，是否有效隔離，是否進(jìn)行確認(rèn)、校準(zhǔn)、維護(hù)、保養(yǎng)等，例如，紅外室是否控制溫度為15 ℃~30 ℃，費(fèi)休氏水分測定是否避光。

（3）取樣，取樣是質(zhì)控過程中重要環(huán)節(jié)，記錄應(yīng)清晰明確并具體。檢驗人員現(xiàn)場可查閱取樣規(guī)程、取樣計劃、取樣方法、取樣器具等，重點(diǎn)關(guān)注記錄是否完整，記錄應(yīng)包括品名、批量、規(guī)格、總件數(shù)、取樣件數(shù)、取樣編號、取樣量、分樣量、取樣地點(diǎn)、取樣人和取樣日期；關(guān)注取樣的異常情況處理規(guī)程及記錄。

（4）留樣：留樣是按規(guī)定保存的，用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品。檢驗要點(diǎn)包括留樣量、樣品包裝、保存條件、留樣的期限、留樣記錄等。

2.3 變更生產(chǎn)產(chǎn)地及工藝

由于生產(chǎn)場地變更導(dǎo)致生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)發(fā)生改變，因此生產(chǎn)場地的變更往往伴隨著工藝的變更。根據(jù)指導(dǎo)原則的要求，產(chǎn)地及工藝的變更，需要開展變更前后工藝、生產(chǎn)控制過程、設(shè)備情況（比較設(shè)備情況包括生產(chǎn)廠家、型號、材質(zhì)、設(shè)備原理、關(guān)鍵控制參數(shù)）等進(jìn)行對比等，開展變更工序的工藝驗證（無菌制劑，需要進(jìn)行無菌/滅菌工藝驗證），對變更前后的樣品進(jìn)行質(zhì)量對比研究（重點(diǎn)關(guān)注變更前后溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）、穩(wěn)定性考察等。此類型的變更主要涉及到檢查內(nèi)容基本涵蓋《生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中所有的內(nèi)容。本文主要探討生產(chǎn)管理部分的檢查要點(diǎn)。

《生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中第184~216 條共33 條，為生產(chǎn)管理的相關(guān)要求，包括總則、防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染、生產(chǎn)操作及包裝操作4 個部分。檢查員在現(xiàn)場主要關(guān)注：

（1）工藝規(guī)程是否嚴(yán)格按照注冊工藝制定，批生產(chǎn)記錄中的批量、工藝參數(shù)控制等是否與工藝規(guī)程一致；

（2）同一生產(chǎn)線是否存在共線生產(chǎn)情況，企業(yè)是否制定有效的措施防止污染、混淆、差錯的發(fā)生；

（3）中轉(zhuǎn)站儲存的中間產(chǎn)品是否進(jìn)行標(biāo)識管理；

（4）生產(chǎn)現(xiàn)場存放的生產(chǎn)設(shè)備、容器或工器具等是否有狀態(tài)標(biāo)識；

（5）生產(chǎn)車間的溫濕度、差壓的控制是否符合要求；

（6）包裝現(xiàn)場標(biāo)簽的管理；

（7）生產(chǎn)過程中清潔驗證、偏差管理。

三資料審查與現(xiàn)場檢查相結(jié)合的必要性

藥品注冊核查和檢查包括研制現(xiàn)場核查、生產(chǎn)現(xiàn)場核查、延伸檢查、有因檢查、GMP符合性檢查等，省一級藥品監(jiān)管部分主要負(fù)責(zé)了許可檢查及藥品GMP 符合性檢查，在基于“風(fēng)險”開啟現(xiàn)場檢查的新形勢下要求藥品檢查員對藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品的品種特點(diǎn)等都一定程度上的了解。我省有580 多家藥品生產(chǎn)企業(yè)，6 000 多個常年在產(chǎn)品種，職業(yè)化專業(yè)化檢查員隊伍正在建設(shè)當(dāng)中，在人力物力都十分有限的當(dāng)下，資料審查與現(xiàn)場檢查的相融合，可以幫助我們快速準(zhǔn)確地把握變更產(chǎn)品的特點(diǎn)，評估產(chǎn)品質(zhì)量可控的風(fēng)險點(diǎn)，根據(jù)存在風(fēng)險的大小合理的分配檢查資源，制定檢查方案。在現(xiàn)場現(xiàn)場，可以有針對性地對生產(chǎn)企業(yè)和藥品做細(xì)致的檢查。

四小結(jié)

國內(nèi)外實(shí)踐證明，檢查是最直接最系統(tǒng)的監(jiān)管手段，可以從源頭把控，有注重過程[5]。以“問題作為導(dǎo)向”的風(fēng)險評估，防患于未然，也是最有效的監(jiān)管手段。根據(jù)現(xiàn)階段的法規(guī)要求，單純的以結(jié)果為導(dǎo)向的被動檢查是存在弊端的，只有充分體現(xiàn)以過程風(fēng)險預(yù)防控制為導(dǎo)向的檢查思路，樹立風(fēng)險管控意識，增強(qiáng)風(fēng)險識別的能力，才能更好地開展藥品監(jiān)管工作[6]。在當(dāng)下較成熟的GMP 符合性檢查的基礎(chǔ)上，結(jié)合中等變更備案資料的審查，制定藥品檢查計劃，組織檢查的事實(shí)，檢查報告和結(jié)果的評定，都將進(jìn)一步完善藥品監(jiān)管工作。隨著職業(yè)化專業(yè)化檢查員隊伍的建設(shè)，對檢查員提出了更高的要求，專業(yè)性強(qiáng)、技術(shù)性強(qiáng)，專業(yè)面廣，通過資料的審查，提升國內(nèi)外法律法規(guī)、指導(dǎo)原則、業(yè)務(wù)知識的水平，通過現(xiàn)場的檢查，提升溝通技能、檢查技能。這有助于全方位提升檢查員的綜合能力，為藥品的監(jiān)管發(fā)揮更加重要的作用。