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前言

 

藥品研發(fā)階段對關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的認(rèn)知一般來源于對藥品工藝知識、藥品安全性和有效性的理解。藥品研發(fā)與生產(chǎn)過程中需確定藥品生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），藥品研發(fā)與生產(chǎn)過程中如何對關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）進(jìn)行評估，其評估的方法、過程是什么？本文從質(zhì)量管理的角度，對評估的方法、過程談一些自己淺到的見解。

 

一、什么是關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）

 

1、關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)：物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)或特征，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，以保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。

2、關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)：此工藝參數(shù)的變化會影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此需要被監(jiān)測及控制，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。

 

二、參考文件、評估目的

 

1、參考文件

1.1 ICH Q8  藥品研發(fā)

1.2 ICH Q9  質(zhì)量風(fēng)險管理

2、目的：通過對xxx生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行評估，確定xxx生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，為生產(chǎn)工藝以及相關(guān)的質(zhì)量管理提供基礎(chǔ)信息，保證產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量。

 

三、誰去評估

 

關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的評估，一般情況下，應(yīng)由下屬人員組成：

 

藥物研發(fā)人員

藥物臨床試驗人員

質(zhì)量風(fēng)險管理人員

質(zhì)量保證人員

質(zhì)量控制人員

生產(chǎn)管理人員

生產(chǎn)操作人員

設(shè)備管理人員

 

四、CQA/CPP評估基本原則

 

1、CQA/CPP評估是基于ICH Q8《藥品研發(fā)》中管理理念的理解和認(rèn)識，基于質(zhì)量管理人員的經(jīng)驗性做法所開發(fā)的評估方法。

2、 CQA/CPP評估依據(jù)相關(guān)資料進(jìn)行，包括藥品的前期研發(fā)、臨床資料、生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程、小試或中試生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)等。

3、 CQA/CPP涉及到不同專業(yè)知識和技能，CQA/CPP評估需成立風(fēng)險評估小組。

4、關(guān)鍵物料屬性（CMA）不統(tǒng)計在CQA/CPP結(jié)果中。

5、CQA/CPP評估應(yīng)形成正式化的風(fēng)險評估報告，并經(jīng)相關(guān)部門負(fù)責(zé)人審核，質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。

 

五、關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)評估

 

1、關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)的確定

關(guān)鍵質(zhì)量屬性的評估應(yīng)基于對藥學(xué)和醫(yī)學(xué)的雙重認(rèn)知，評估過程中應(yīng)有效應(yīng)用藥物研發(fā)和藥物臨床試驗的數(shù)據(jù)。

一個屬性是否為產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素，包括但不限于：

某一屬性直接影響藥品的安全性、有效性、均一性，該屬性應(yīng)

 

被認(rèn)為是關(guān)鍵質(zhì)量屬性；

 

法律法規(guī)明確規(guī)定檢測的質(zhì)量屬性；

 

即使某一屬性與患者的安全性或產(chǎn)品的有效性之間尚未最終。

 

建立一種直接的科學(xué)的關(guān)系，但是基于對藥學(xué)的普遍認(rèn)識，其屬性影響藥品的質(zhì)量。

 

某一質(zhì)量屬性測量的不確定性。

 

滿足以上四項因素中任意一項，可判斷其為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

 

2、關(guān)鍵質(zhì)量屬性評估

 

2.1 執(zhí)行關(guān)鍵質(zhì)量屬性評估時，應(yīng)首先評估最終產(chǎn)品（藥品）的CQA，然后按照工藝流程的順序，不斷逆向推導(dǎo)評估上一個工序中間產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，直至推導(dǎo)到原輔料為止。成品、中間產(chǎn)品、原輔料的屬性符合關(guān)鍵質(zhì)量屬性的4個因素任意一項，成品、中間產(chǎn)品的評估結(jié)果被定義為關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），原輔料的評估結(jié)果將被定義為關(guān)鍵物料屬性（CMA）。

2.2 逆向推導(dǎo)過程中，物料的屬性可以跨越工序傳遞或影響，物料的屬性的評估應(yīng)采用所有工序聯(lián)合的矩陣式評估方法，并不僅僅限制在相鄰工序之間開展。

2.3 某項質(zhì)量屬性被確定為關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）時，應(yīng)該出明確的評估理由，并給出后續(xù)的控制方案。

2.4 如果中間產(chǎn)品或最終產(chǎn)品的某項屬性被列入關(guān)鍵質(zhì)量屬性范圍，則該屬性應(yīng)明確列入生產(chǎn)工藝規(guī)程或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，執(zhí)行嚴(yán)格的工藝控制管理或GMP控制。

2.5 如果中間產(chǎn)品或最終產(chǎn)品的某項屬性未被列入關(guān)鍵質(zhì)量屬性范圍，則該屬性可不被列入生產(chǎn)工藝規(guī)程或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，并通過其他質(zhì)量管理手段進(jìn)行管理或控制。

2.6 關(guān)鍵質(zhì)量屬性評估過程、結(jié)果應(yīng)形成列表，關(guān)鍵質(zhì)量屬性評估表如下：

  關(guān)鍵質(zhì)量屬性評估表

 

 

六、關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP) 評估

 

1、潛在CPP評估

 CPP評估過程中，主要參考產(chǎn)品研發(fā)及商業(yè)化生產(chǎn)工藝本身的知識，一般認(rèn)為，關(guān)鍵工藝參數(shù)一定和關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間存在影響關(guān)系。如果某項關(guān)鍵工藝參數(shù)超出控制范圍，可能導(dǎo)致與此相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2、潛在工藝參數(shù)評估參考標(biāo)準(zhǔn)

一個參數(shù)是否為潛在工藝參數(shù)的因素，包括但不限于：

工藝參數(shù)本身范圍窄；

工藝參數(shù)控制能力弱，不易控制；

工藝參數(shù)測量的不準(zhǔn)確性高。

滿足以上三項因素中任意一項，可判斷其為潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)。

3、關(guān)鍵工藝參數(shù)評估

3.1 對于已經(jīng)被判斷為潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)的參數(shù)群，應(yīng)繼續(xù)開展風(fēng)險評估，然后根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果，確定最終的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍。

3.2 針對每個已經(jīng)被判斷為潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)，從可能的失效、最差影響情況兩個方面進(jìn)行風(fēng)險識別、分析，如下表：

 

 風(fēng)險識別、分析表

 

 

3.3 對每個潛在CPP識別出風(fēng)險，需從可能性、嚴(yán)重性兩個維度進(jìn)行評估，從而確定其風(fēng)險級別，風(fēng)險級別判定標(biāo)準(zhǔn)如下：

 

風(fēng)險級別判定標(biāo)準(zhǔn)

 

 

3.4 針對潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)的風(fēng)險評估結(jié)果，列出風(fēng)險評估矩陣：

 

風(fēng)險評估矩陣

 

 

3.5 風(fēng)行評估結(jié)果判定

 

如某項潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)在評估過程中認(rèn)定存在中級（M）或高級（H）風(fēng)險，則該參數(shù)應(yīng)被認(rèn)定為關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）。

如果項潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)在評估過程中認(rèn)定存在低級風(fēng)險（L），則該參數(shù)將轉(zhuǎn)入重要工藝參數(shù)（KPP）的范圍進(jìn)行監(jiān)管。

 

七、CQA/CPP 評估結(jié)果應(yīng)用

 

1、 應(yīng)針對各項CQA進(jìn)行分析，考慮納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理的必要性。

2、 所有的CPP和KPP應(yīng)當(dāng)納入生產(chǎn)工藝規(guī)程進(jìn)行管理。