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在產(chǎn)品的生命周期中，發(fā)生變更幾乎是不可避免的。但是變更后的生產(chǎn)工藝是否對藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生不利影響，就需要進行變更前后的可比性研究。那么，可比性研究應(yīng)遵循哪些基本原則？

答：可比性研究并不要求變更前后的產(chǎn)品在質(zhì)量特性上是一致的，但它們應(yīng)高度相似并且能以現(xiàn)有知識充分預(yù)測，以確保質(zhì)量特性上的任何差別對藥物制劑的安全性或有效性不會產(chǎn)生不利影響?？杀刃越Y(jié)論應(yīng)以分析檢測、生物學(xué)檢測為基礎(chǔ)。如果還沒有建立質(zhì)量特性和安全性、有效性之間的關(guān)系，并且觀察到變更前后產(chǎn)品在質(zhì)量特性上有差別，可比性研究中就需要增加非臨床/臨床的對比研究。另外，為了確認生產(chǎn)工藝變更的影響，應(yīng)對產(chǎn)品所有可預(yù)期后果進行評估，并且應(yīng)建立適宜的標(biāo)準(zhǔn)以定義變更后產(chǎn)品的高度相似性。

在質(zhì)量特性評估中，需要對生物制品的多個方面進行對比評價，評價的主要內(nèi)容有哪些？

答：評價內(nèi)容主要包括四方面。一是產(chǎn)品的理化性質(zhì)，包括高級結(jié)構(gòu)的確定；二是生物學(xué)活性；三是免疫化學(xué)性質(zhì)，主要針對抗體類產(chǎn)品；四是純度、雜質(zhì)和污染物。如果檢測出變更后產(chǎn)品在純度和雜質(zhì)譜上與變更前產(chǎn)品有差異，應(yīng)評估這些差異對安全性和有效性的潛在影響。

在可比性研究中，為了最大限度地檢測到生產(chǎn)工藝變更帶來的產(chǎn)品質(zhì)量特性的有關(guān)差異，在使用分析方法時應(yīng)該注意什么？

答：為了全面展現(xiàn)理化特性或生物活性，建議采用一種以上的分析方法評估同一質(zhì)量特性。因為不同方法采用不同的理化或生物學(xué)原理來檢測同一參數(shù)，可以最大程度檢測到因工藝變更而產(chǎn)生的差異。由于檢測方法的局限性及分子異質(zhì)性帶來的產(chǎn)品復(fù)雜性，很難確保變更前產(chǎn)品所用的檢測方法能夠檢測出變更后產(chǎn)品的變化。因此，生產(chǎn)商在分析前應(yīng)當(dāng)進行兩點確認：一是現(xiàn)有測試方法是否仍然適用或者應(yīng)進行調(diào)整；二是由于工藝變更而引起產(chǎn)品本身質(zhì)量特性發(fā)生變化，現(xiàn)有的檢測方法不能滿足要求，因此需要增加新的檢測方法。

生產(chǎn)工藝變更后，工藝控制點也應(yīng)該隨之調(diào)整，以保證對新工藝的有效控制，指導(dǎo)原則對于這方面有什么要求？

答：生產(chǎn)商需要仔細考慮生產(chǎn)工藝的變更對下游和相關(guān)質(zhì)量參數(shù)的潛在影響。這些分析將幫助我們確定可比性試驗中應(yīng)進行哪些檢測，哪些生產(chǎn)過程或批次放行的可接受標(biāo)準(zhǔn)及分析方法應(yīng)重新評估，以及哪些階段不受變更影響。另外，生產(chǎn)商應(yīng)該證明，生產(chǎn)過程中的控制，包括關(guān)鍵控制點和過程檢測，能夠很好地控制變更后的工藝并確保產(chǎn)品的質(zhì)量。

產(chǎn)品可比性的確定以質(zhì)量特性研究為基礎(chǔ)，當(dāng)質(zhì)量數(shù)據(jù)對確定可比性不充分時，可以適當(dāng)?shù)貜姆桥R床和臨床研究中獲得補充證據(jù)。那么，非臨床和臨床研究都包括哪些研究類型？應(yīng)該如何選擇研究類型？

答 指導(dǎo)原則中指出所涉及的非臨床和臨床研究包含：藥代動力學(xué)研究、藥效動力學(xué)研究、臨床有效性研究、特異的安全性研究、免疫原性研究和藥物警戒研究等。非臨床和臨床研究的范圍和類型要基于不同因素進行具體問題具體分析。主要考慮的因素有以下三點：一是質(zhì)量研究結(jié)果，包括工藝變更前后產(chǎn)品差異的類型、性質(zhì)和范圍，包括產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)、雜質(zhì)譜、穩(wěn)定性和賦形劑在內(nèi)的質(zhì)量特性；二是對產(chǎn)品的認知水平，包括產(chǎn)品構(gòu)效關(guān)系、產(chǎn)品質(zhì)量屬性與安全性及有效性的關(guān)系、產(chǎn)品作用方式和作用位點等；三是產(chǎn)品現(xiàn)有的非臨床和臨床數(shù)據(jù)，比如長期給藥比短期給藥對某種差異可能帶來的風(fēng)險會更高。