中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

摘  要  Abstract

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》發(fā)布實(shí)施后，如何對(duì)已上市化學(xué)藥品的藥學(xué)變更進(jìn)行分類(lèi)和研究，成為行業(yè)內(nèi)普遍關(guān)注的問(wèn)題。變更原料藥生產(chǎn)工藝是該指導(dǎo)原則中一個(gè)重要的章節(jié)，本文從變更原料藥的合成路線、生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)、起始原料、起始原料/ 中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)過(guò)程控制、生產(chǎn)設(shè)備等5 個(gè)方面對(duì)如何進(jìn)行變更分類(lèi)進(jìn)行歸納總結(jié)，并對(duì)各變更分類(lèi)的研究工作進(jìn)行列表對(duì)比，同時(shí)說(shuō)明了需要重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng), 以幫助相關(guān)單位更好地理解指導(dǎo)原則，更科學(xué)地進(jìn)行變更研究，也為監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供參考，從而推動(dòng)行業(yè)的發(fā)展。

After the publication and implementation of Technical Guideline for Making Post Approval Changes to Chemical Drug Products (Trial Implementation), how to classify and study post approval changes to chemicals becomes a common concern in the pharmaceutical industry, and changes to active pharmaceutical ingredient production process is an important chapter in this guideline. This paper summarizes how to classify the changes from five aspects of active pharmaceutical ingredient including changes to synthetic routes, production process and process parameters, starting materials, the internal control standards for starting materials and intermediates, production process control and production equipment, compares tabularly the research work of each change classification, and explains the matters needing attention, which helps the relative parties better understand the guiding principles and conduct change research more scientifically, provides references for regulatory agencies, and then promotes the development of the industry.

關(guān)鍵詞  Key words

已上市化學(xué)藥品；藥學(xué)變更；原料藥生產(chǎn)工藝

chemicals marketed; pharmaceutical changes; active pharmaceutical ingredient production process

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[1] 為《藥品注冊(cè)管理辦法》[2] 和《藥品管理法》[3] 的配套文件，變更原料藥生產(chǎn)工藝是《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的一個(gè)重要的章節(jié)，本文結(jié)合指導(dǎo)原則起草的思路，從變更原料藥的合成路線、生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)、起始原料、起始原料/ 中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)過(guò)程控制、生產(chǎn)設(shè)備等5 個(gè)方面對(duì)如何進(jìn)行變更分類(lèi)進(jìn)行歸納總結(jié)，并對(duì)各項(xiàng)變更分類(lèi)的研究工作進(jìn)行列表對(duì)比，同時(shí)說(shuō)明了需要重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)。

1、變更分類(lèi)的界定

變更原料藥生產(chǎn)工藝主要包括變更原料藥的合成路線、生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)、起始原料、起始原料/ 中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及中間過(guò)程控制、生產(chǎn)設(shè)備等5 種變更情形。本文以列表方式對(duì)原料藥生產(chǎn)工藝的變更分類(lèi)進(jìn)行解讀，詳見(jiàn)表1。

建議關(guān)注以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①變更越靠近成品風(fēng)險(xiǎn)越高，特別是變更最后一步及之后的生產(chǎn)條件，風(fēng)險(xiǎn)較高。如變更結(jié)晶溶劑的種類(lèi)、重結(jié)晶步驟增加活性炭處理、變更最后一步反應(yīng)的溶劑等均屬于重大變更。②變更合成路線的，變更后起始原料的選擇應(yīng)符合ICH Q11 的要求，建議結(jié)合ICH Q11 的相關(guān)要求，充分評(píng)估起始原料選擇的合理性。③對(duì)于多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，建議應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟納入注冊(cè)生產(chǎn)工藝中，屬中等變更。④增加重新加工工藝屬重大變更，需要進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證。⑤增加新的生產(chǎn)過(guò)程控制方法或制訂更嚴(yán)格的過(guò)程控制限度，一般屬于微小變更，但是如果上述變更是由于原料藥生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)存在工藝缺陷或穩(wěn)定性問(wèn)題而進(jìn)行的，則應(yīng)按照重大變更進(jìn)行申報(bào)。⑥所有導(dǎo)致原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性變化的生產(chǎn)工藝變更均屬于重大變更。

2、研究驗(yàn)證工作

變更原料藥生產(chǎn)工藝需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作，詳見(jiàn)表2。

建議關(guān)注以下幾點(diǎn)內(nèi)容：①建議采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品進(jìn)行研究，如采用中試規(guī)模樣品，需提供充分的理由。②重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)的變化。③參考ICH M7，關(guān)注潛在基因毒性雜質(zhì)的研究。④如變更前后樣品的質(zhì)量不一致，例如雜質(zhì)譜、理化性質(zhì)發(fā)生重大變化，應(yīng)按照重大變更申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。⑤部分變更可能需要增加穩(wěn)定性研究批次和考察時(shí)間，如某些不穩(wěn)定的藥物。部分變更在充分評(píng)估的基礎(chǔ)上，可能不需要針對(duì)變更進(jìn)行穩(wěn)定性研究，如變更某些中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。⑥提供穩(wěn)定性研究資料的同時(shí)，應(yīng)承諾按照穩(wěn)定性研究方案考察長(zhǎng)期穩(wěn)定性并在年報(bào)中進(jìn)行報(bào)告。⑦當(dāng)原料藥發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)及時(shí)通知制劑持有人，制劑持有人對(duì)相應(yīng)制劑進(jìn)行評(píng)估和研究。

當(dāng)對(duì)比研究結(jié)果符合以下條件時(shí)，可認(rèn)為變更前后雜質(zhì)譜一致：①新增雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICH Q3A 等規(guī)定的鑒定限度；②已有雜質(zhì)（包含立體異構(gòu)體）及雜質(zhì)總量均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；③新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICH Q3C 等的有關(guān)規(guī)定；④新的無(wú)機(jī)雜質(zhì)符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICH Q3D 等的有關(guān)要求。⑤應(yīng)參考ICH M7 對(duì)致突變雜質(zhì)進(jìn)行考察，必要時(shí)進(jìn)行控制。

3、結(jié)   語(yǔ)

本文結(jié)合《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行） 》從另外一個(gè)維度，通過(guò)變更分類(lèi)的界定、研究驗(yàn)證工作兩個(gè)方面對(duì)原料藥的生產(chǎn)工藝變更進(jìn)行了解讀，同時(shí)說(shuō)明了需要重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)，以幫助相關(guān)單位更好地理解指導(dǎo)原則的內(nèi)容。同時(shí)，以期能為相關(guān)單位進(jìn)行變更研究及監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)管提供參考和借鑒。