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雜質(zhì)研究與控制是一項系統(tǒng)工程，CTD（CommonTechnical Document）申報格式體現(xiàn)了過程控制和終點控制相結(jié)合、研究和驗證相結(jié)合、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念，更加符合雜質(zhì)研究與控制的基本規(guī)律和邏輯思路。

 

Part1原料藥CTD申報資料的相關(guān)要求

 

以原料藥申報資料為例，CTD格式化申報資料中涉及雜質(zhì)對比研究與控制的相關(guān)內(nèi)容分布在（3.2.S.2）生產(chǎn)信息中的3.2.S.2.3物料控制，3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制；（3.2.S.3）特性鑒定中的3.2.S.3.2雜質(zhì)譜分析；（3.2.S.4）原料藥的質(zhì)量控制中的3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、3.2.S.4.2分析方法、3.2.S.4.3分析方法的驗證、3.2.S.4.4批檢驗報告和3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)等各模塊中，申報資料撰寫中常犯的錯誤是人為割裂各項研究內(nèi)容的相互聯(lián)系，甚至遺漏相關(guān)研究內(nèi)容，應(yīng)高度關(guān)注雜質(zhì)分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，將雜質(zhì)研究與控制的全部內(nèi)容和信息體現(xiàn)在相應(yīng)模塊中。

 

Part2原料藥工藝相關(guān)雜質(zhì)控制策略

 

原料藥工藝雜質(zhì)的控制有以下4種方式。

 

方式一、在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包含對雜質(zhì)的檢測，使用合適的分析規(guī)程將可接受標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定在可接受限度以內(nèi)。

 

舉例：

 

根據(jù)各國藥典收載情況及工藝合成路線，擬定將A-F雜質(zhì)定入成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)代表性批次樣品檢測情況及穩(wěn)定性樣品檢測情況結(jié)合各國藥典的相關(guān)限度要求，制定該品種的放行標(biāo)準(zhǔn)及貨架期標(biāo)準(zhǔn)。

 

方式二、在原料、起始物料或中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包括對雜質(zhì)的檢測，或作為中控檢測，同時制訂可接受標(biāo)準(zhǔn)，或采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒?，將雜質(zhì)控制在可接受限度以下。

 

舉例：

 

 

根據(jù)起始物料的合成路線及廠家的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該起始物料引入的雜質(zhì)均可控制到限度以下，并在起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進行控制，后續(xù)步驟將不再研究相關(guān)雜質(zhì)。

 

方式三、在原料、起始物料或中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包含對雜質(zhì)的檢測，或作為過程控制，制訂一個高于原料藥中雜質(zhì)可接受限度的可接受標(biāo)準(zhǔn)，使用合適的分析規(guī)程并結(jié)合對雜質(zhì)去向和被清除的理解，及相關(guān)的工藝控制，保證原料藥中的雜質(zhì)水平低于可接受限度而無需在后續(xù)工藝中再行檢測。

 

舉例：

 

 

案例1

 

差2步到原料藥時，生成了中間體X，雜質(zhì)A在中間體X中常規(guī)檢出。雜質(zhì)A是一個工藝雜質(zhì)，有可能帶入到原料藥。在實驗研究中，將雜質(zhì)A以不同濃度加入到中間體X中，發(fā)現(xiàn)即使在1%水平時，也能降到規(guī)定限度以下。由于中間體X的形成離原料藥只有2步，雜質(zhì)A在中間體X中的水平相對較高，另外又通過檢測不同中試規(guī)模批次原料藥里的雜質(zhì)A水平，最終確認(rèn)了工藝清除水平，獲得的結(jié)果為可控制到限度以下。因此，對中間體X中雜質(zhì)A控制在1.0%水平是可以接受的，不需要在原料藥標(biāo)準(zhǔn)中對該雜質(zhì)進行檢測。

 

案例2

 

一個5步合成工藝中，起始物料Y在第3步引入，采用標(biāo)準(zhǔn)分析方法在起始物料Y中檢出雜質(zhì)B通常低于1.5%。為了確定1.5%的標(biāo)準(zhǔn)是否可接受，在實驗室里進行了清除研究。將雜質(zhì)B以不同濃度（最高10%）加入起始物料Y中，通過最后3步工藝步驟，得到清除系數(shù)>5000倍。該清除系數(shù)應(yīng)用于起始物料Y含雜質(zhì)B為1.5%時，雜質(zhì)B在原料藥中的期望水平遠低于可接受標(biāo)準(zhǔn)（具有數(shù)量級的顯著差異）。因此認(rèn)為起始物料Y中雜質(zhì)B為1.5%的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是可接受的，不需要再提交中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)或商業(yè)放大批數(shù)據(jù)。

 

方式四、了解工藝參數(shù)及其對殘留雜質(zhì)水平（包括去向和清除知識）的影響，確信原料藥中的雜質(zhì)水平將會低于可接受限度，則建議不需要對該雜質(zhì)進行分析檢測（即，不需要將雜質(zhì)列在任何質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中）。

 

方法 4 特別適用于那些自身不穩(wěn)定的雜質(zhì)（例如，與水迅速完全反應(yīng)的二氯亞砜），或那些在合成路線早期引入并可被有效清除的雜質(zhì)。有些情況下，如果已經(jīng)知道雜質(zhì)如何形成或者是合成后期引入的雜質(zhì)也可以采用方法4；但此時需要提交工藝特異性數(shù)據(jù)來論述該方法的合理性。

 

案例1

 

藥典收載雜質(zhì)，但本工藝路線明顯不可能產(chǎn)生的雜質(zhì)，可無需研究。

 

案例2

 

某起始物料在步驟2的純化過程中能有效除去，在粗品步驟檢測該起始物料的殘留。并對中試樣品進行了該起始物料殘留檢測，結(jié)果表明3批中試粗品樣品中，該起始物料殘留遠低于可接受標(biāo)準(zhǔn)限度，該起始物料的結(jié)構(gòu)類似雜質(zhì)與其具有類似的反應(yīng)活性，在該起始物料中控制限度為0.50%，根據(jù)3批中試粗品中該起始物料的殘留情況，推算出粗品中該起始物料的結(jié)構(gòu)類似雜質(zhì)的量也遠低于規(guī)定限度（具有數(shù)量級差別），且這些雜質(zhì)在存放過程中不會產(chǎn)生，因此不必在成品中對該起始物料及類似雜質(zhì)進行常規(guī)測試。

 

案例3

 

高活性雜質(zhì)，如氯化亞砜遇水即發(fā)生反應(yīng)，而合成過程中使用大量的水進行沖洗，因此不再提交任何實驗室或中試數(shù)據(jù)。

 

案例4

 

某CDE發(fā)補資料要求補充研究三氟甲磺酸殘留，經(jīng)理論分析，該物質(zhì)遇水易水解生成三氟甲烷和硫酸，因此標(biāo)準(zhǔn)中進行硫酸鹽或三氟甲烷的檢測即可。

 

控制方法的注意事項：

 

與采用方式3時一樣，采用方式4時，如果僅僅根據(jù)科學(xué)原理來進行論述是不夠充分的，強烈建議提交分析數(shù)據(jù)來支持控制方法。提交的資料可以適當(dāng)包括在下游化學(xué)反應(yīng)中導(dǎo)致雜質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的信息(去向)；中試批次的分析數(shù)據(jù)；某些情況下，可以包括實驗室規(guī)模中有意加入雜質(zhì)的研究（加標(biāo)研究）。在這些情況下，一定要證明該雜質(zhì)的去向/清除是可靠的，能夠持續(xù)地保證最終原料藥中雜質(zhì)殘留量超過可接受限度的可能性可以忽略。如果清除因子是根據(jù)研發(fā)數(shù)據(jù)得到的，一定要處理預(yù)期的規(guī)模依賴性或非依賴性。如果用于研發(fā)階段的小規(guī)模模型被認(rèn)為不能代表商業(yè)規(guī)模，則一般需要確認(rèn)中試規(guī)模和/或初始商業(yè)批次中所用的控制是適當(dāng)?shù)?。清除因子（由實驗室或中試?guī)模數(shù)據(jù)計算而來）數(shù)量級、雜質(zhì)引入點和對下游工藝清除點的理解，決定了是否需要中試/商業(yè)批次數(shù)據(jù)。如果方式3和4不能得到合理論證，則在原料、起始物料或中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括對雜質(zhì)的檢測，或作為過程控制（方式2），達到可接受限度或在原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定對雜質(zhì)的檢測，達到可接受限度（方式1）。對于在較后合成步驟中引入的雜質(zhì)，除另有論述外，一般應(yīng)采用方式1的控制方法。

 

Part3原料藥降解產(chǎn)物的控制

 

對于降解產(chǎn)物一般要了解其降解途徑與原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝和/或其擬定的包裝和存貯條件的相關(guān)性。建議采用一個設(shè)計良好的加速試驗(例如，40℃/75%相對濕度，6個月)，采用擬定的包裝形式，采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒▉泶_定潛在降解產(chǎn)物的相關(guān)性。也可以采用一個設(shè)計良好的動力學(xué)等效的時間更短溫度更高的穩(wěn)定性試驗，使用擬定的商業(yè)包裝，在開始長期穩(wěn)定性試驗前確定降解途徑的相關(guān)性。對于那些根據(jù)潛在降解途徑的知識了解到的但在產(chǎn)品中尚未觀察到的潛在降解產(chǎn)物，這類研究對了解其相關(guān)性特別有用。根據(jù)這些加速試驗的結(jié)果，如果預(yù)計降解產(chǎn)物將在擬定包裝和存貯條件下形成，且接近可接受限度水平，則應(yīng)采取措施控制降解產(chǎn)物的形成。這種情況下，除另有論述外，應(yīng)監(jiān)控擬定存貯條件下（擬定的商業(yè)包裝）長期穩(wěn)定性試驗主要時間點上原料藥或制劑中的降解。降解產(chǎn)物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度是否恰當(dāng)通常取決于這些穩(wěn)定性研究的結(jié)果。如果預(yù)計制劑研發(fā)和包裝設(shè)計的選擇不能將致突變降解產(chǎn)物水平控制在可接受限度以下，而雜質(zhì)是“最低合理可行”水平，則可以根據(jù)風(fēng)險/利益分析來論證更高限度的合理性。

 

個人理解，根據(jù)《中國藥典》2015年版（四部）通則9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，穩(wěn)定性試驗包括影響因素、加速試驗與長期試驗。對于未知降解雜質(zhì)的研究，影響因素條件超出鑒定限，就要引起關(guān)注，但不一定必須定性；加速穩(wěn)定性試驗（或動力等效研究，可按每提高10℃，時間減半評估）應(yīng)基于影響因素考察選擇適當(dāng)?shù)陌倪M行，若仍超鑒定限，建議進行定性研究；長期穩(wěn)定性研究，若超鑒定限，必須進行定性研究。對于仿制藥，如產(chǎn)品較為穩(wěn)定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各項均不比各國藥典差，不強求與參比制劑對比研究，基于前期研究對產(chǎn)品性質(zhì)的了解以及允許的限度綜合判斷相應(yīng)的風(fēng)險，如超過預(yù)期的限度的風(fēng)險較高，則應(yīng)同時對參比樣品進行對比研究，不得比參比樣品差，最好為原研廠生產(chǎn)的原料藥，如不能獲得原研廠生產(chǎn)的原料藥，可提供與原研制劑的雜質(zhì)譜比較研究資料作參考。建議工藝確定后的小試樣品就進行影響因素、加速放樣，盡早發(fā)現(xiàn)降解雜質(zhì)的規(guī)律，降低研發(fā)風(fēng)險。

 

Part4原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

 

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定義

 

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由一系列的檢測項目、相應(yīng)的分析方法和合理的可接受標(biāo)準(zhǔn)組成，這些可接受標(biāo)準(zhǔn)以限度值、范圍或其他描述來表示。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是重要的質(zhì)量指標(biāo)，它由生產(chǎn)商提出和論證，由監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)并作為批準(zhǔn)產(chǎn)品的依據(jù)。

 

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的論證

 

首次提出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)對每一個檢測方法和每一個可接受標(biāo)準(zhǔn)進行論證。論證包括有關(guān)的研究開發(fā)數(shù)據(jù)、藥典標(biāo)準(zhǔn)、用于毒理和臨床研究的原料藥及制劑的檢測數(shù)據(jù)、加速試驗和長期穩(wěn)定性研究的結(jié)果；另外，還應(yīng)考慮分析方法和生產(chǎn)可能波動的合理范圍。全盤考慮是非常重要的。制訂和論證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮穩(wěn)定性批次和生產(chǎn)規(guī)模放大/驗證批次的檢測結(jié)果，特別是申報穩(wěn)定性批次的結(jié)果。以有關(guān)物質(zhì)限度的制定為例，主要從安全性角度考慮，如根據(jù)多批次研究結(jié)果顯示雜質(zhì)實測結(jié)果低于雜質(zhì)安全性允許的最高限度，可降低限度，分析方法與生產(chǎn)可能帶入的波動，應(yīng)該做限度的減法。

 

個人理解

 

在進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定時，1、應(yīng)進行文獻檢測，包括但不限于各國質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、進口注冊標(biāo)準(zhǔn)、各國官方網(wǎng)站的審評資料（如日本的IF文件等）、毒理和臨床的相關(guān)期刊文獻等。2、應(yīng)對加速、長期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)進行匯總，3、充分考慮分析方法測定數(shù)據(jù)的波動及生產(chǎn)的可能波動，分析方法測定數(shù)據(jù)的波動可以以方法的回收率大致評估，嚴(yán)格來講測定數(shù)據(jù)的波動（即方法的誤差）應(yīng)該是在一定置信水平上的波動范圍，生產(chǎn)的可能波動可以以多批次測定結(jié)果的均值+3δ表示。

 

Part5原料藥對制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的影響

 

通常，原料藥中已控制的僅和原料藥質(zhì)量相關(guān)的檢測項目，在藥物制劑中可不必重復(fù)檢測，如在制劑中就不必檢測已在原料藥中控制過的非降解產(chǎn)物的工藝雜質(zhì)。

 

新原料藥降解產(chǎn)生的有機雜質(zhì)和該制劑在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)均應(yīng)在新藥制劑中監(jiān)測。應(yīng)對單個特定降解產(chǎn)物（包括已鑒定的和未鑒定的）及總降解產(chǎn)物的可接受限度進行規(guī)定。新原料藥合成中生成的雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)）通常在原料藥的檢測中已控制，因此不包括在制劑總雜質(zhì)限度中。但當(dāng)工藝雜質(zhì)同時也是降解物時，應(yīng)監(jiān)測其含量并列入到總降解產(chǎn)物的限度中。當(dāng)通過適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄗ詈笞C明原料藥在新藥申報中提出的指定處方和貯藏條件下不降解，經(jīng)監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)可以減免對降解產(chǎn)物的測定[2]。

 

對上述兩段的個人理解為，原料藥中已控制的工藝雜質(zhì)，在制劑分析方法開發(fā)時，僅需對其進行定位，目的是不影響降解產(chǎn)物的檢測，關(guān)于工藝雜質(zhì)之間的分離度可不做要求，也不計入總雜。但《中國藥典》2015年版（四部）通則9102中規(guī)定“除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料藥中已控制的雜質(zhì)，在制劑中一般不再控制”，什么屬于毒性雜質(zhì)？個人認(rèn)為應(yīng)基于雜質(zhì)的TD50\LD50等數(shù)據(jù)進行評估，但對于仿制藥，各國藥典有限度要求的一般工藝雜質(zhì)，在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立中可不計入制劑總雜質(zhì)統(tǒng)計。對于基因毒警示結(jié)構(gòu)雜質(zhì)，建議制劑在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時需對其進行評估，若同時為降解雜質(zhì)，建議定制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

Part6雜質(zhì)研究分析方法的建立

 

對于仿制藥雜質(zhì)研究的分析方法應(yīng)基于各國藥典的基礎(chǔ)上開展，所開發(fā)方法不得比藥典方法差，建議以列表形式整理：

 

表1 有關(guān)物質(zhì)方法開發(fā)對比1

 

 

表 2有關(guān)物質(zhì)方法開發(fā)對比2

 

 

分析方法確定過程應(yīng)展現(xiàn)開發(fā)思路、摸索過程及細(xì)節(jié)鉆研，與藥典方法對比應(yīng)明確優(yōu)缺點，體現(xiàn)差異性。

 

舉例1

 

某項目USP藥典方法采用流動相作為稀釋劑，ChP藥典方法采用水做稀釋劑。以水做稀釋劑，雜質(zhì)A的線性截距約為21%，回收率偏高，均值在120%以上。以流動相為稀釋劑，雜質(zhì)A的線性截距約為2%，回收率均值在90%-110%之間。

 

本例說明稀釋劑的選擇至關(guān)重要，溶劑效應(yīng)不僅可能影響峰形，還有可能影響方法的準(zhǔn)確度。

 

舉例2

 

某項目采用溶液顏色對相關(guān)雜質(zhì)進行控制，中國藥典采用標(biāo)準(zhǔn)比色法，歐洲藥典和日本藥局方采用UV吸光度法。經(jīng)分析，本品有色雜質(zhì)可能不止固定的一種，其色調(diào)有時會隨不同雜質(zhì)而改變，甚至?xí)蓭追N雜質(zhì)混合貢獻并隨雜質(zhì)組成的不同而變化，所以溶液的色調(diào)不固定，溶液的最大吸收波長也有漂移的可能。單一固定波長的UV法適用于固定單一顯色雜質(zhì)的控制，如用于本品則顧此失彼，有一定局限性。ChP采用與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較的方法（包括目視與色差計法）可以較為靈活全面地監(jiān)控有色雜質(zhì)總量的變化，缺點量化性能差；JP對操作時間有限制提示，說明該溶液的穩(wěn)定性可能不太好，因此對該溶液的穩(wěn)定性進行考察，最終確定的方法為標(biāo)準(zhǔn)比色法，并規(guī)定了測定時間，整個研究過程可概括為“集齊——讀懂—完善—超越”。

 

本例說明方法建立過程應(yīng)站在前人研究的基礎(chǔ)上進一步深化研究，知其然，知其所以然，做到透徹分析，有理有據(jù)。

 

Part7貨架期標(biāo)準(zhǔn)與放行標(biāo)準(zhǔn)

 

對于藥物制劑，放行與貨架期可接受標(biāo)準(zhǔn)可以不同，通常放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)嚴(yán)于貨架期標(biāo)準(zhǔn)，如對含量和雜質(zhì)（降解產(chǎn)物）的限度要求。在日本和美國，這一概念只用于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，而不是法定放行標(biāo)準(zhǔn)。因此在這些地區(qū)，法定的可接受標(biāo)準(zhǔn)從出廠到貨架期均相同，但申報者可選用更嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)作為放行依據(jù)，以確保產(chǎn)品在貨架期期間仍符合法定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。在歐盟，當(dāng)放行和貨架期標(biāo)準(zhǔn)不同時，管理機構(gòu)要求提供各自的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)示例如下：

 

 

參考文獻

 

[1] ICHQ6A

[2] ICHM7

[3]《中國藥典》2015年版（四部）

[4] CTD格式申報資料解讀與建議—余立