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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-09-22 11:27
輔料是制劑的重要組分之一。制劑的質(zhì)量和療效不僅取決于主藥和生產(chǎn)工藝，和輔料的性質(zhì)也有關系。固體制劑，如片劑和膠囊，劑量準確、生產(chǎn)方便、患者依從性好、成本低、運輸方便，是目前市場占有率較高的制劑形式。70％以上的固體制劑配方中，輔料的含量比主藥高，因此，一個制劑的工藝、性質(zhì)或質(zhì)量很大程度上取決于輔料的性質(zhì)。輔料是藥物制劑中的基本物質(zhì)材料，是藥物固體制劑中的主要填充物質(zhì)，是藥物組成不可缺少的組成部分。同種藥物當選擇不同輔料時，將會對藥物產(chǎn)品的質(zhì)量、溶出速率、溶出度、生物利用度和臨床應用等會產(chǎn)生影響。
根據(jù)制藥行業(yè)普遍認同的輔料篩選原則，理想的輔料需要同時具備以下物理和化學屬性：
安全性：生理惰性和高生理耐受性；
相容性：化學惰性（與其他輔料和主藥間不反應）；
低吸濕性與低含水量；
優(yōu)秀的可壓塑性和低脆碎度（尤其對于直壓工藝）；
口味、口感良好（尤其對于在口腔內(nèi)崩解的固體制劑，如咀嚼片、舌下片、口崩片、含片等）。
圖1 受到輔料影響的生物藥劑學過程（參考文獻1）
藥用輔料廣義上指的是能將藥理活性物質(zhì)制備成藥物制劑的非藥理活性組分，長期以來，輔料都被視為惰性物質(zhì)，隨著人們對藥物由劑型中釋放、被吸收過程的深入了解，現(xiàn)在已普遍地認識到輔料有可能改變藥物從制劑中釋放的速度或穩(wěn)定性，從而影響其生物利用度和質(zhì)量，如圖1所示，輔料可能影響的生物藥劑學過程。填充劑作為藥物制劑處方中的重要組成分布之一，其理化性質(zhì)極大的影響著最終的制劑產(chǎn)品，故本文簡單談談固體制劑中的填充劑。
a.填充劑代表
創(chuàng)新藥常制劑成速釋固體劑型，如片劑和膠囊，其處方輔料組成一般包括填充劑/稀釋劑，粘合劑，崩解劑，潤滑劑，潤濕劑等。填充劑一般用于API量不足以壓制片劑或灌裝膠囊時加入以填充劑型的材料。稀釋劑通過自身流動性、可壓縮性等性質(zhì)，影響制劑的脆碎度、含量均一性、溶解性、穩(wěn)定性和可加工性等。處方中一般可同時存在1-2種填充劑。乳糖和微晶纖維素(MCC)是目前片劑生產(chǎn)中最常用的填充劑。僅僅選擇乳糖作為單一稀釋劑，在濕法制粒時的終點范圍較窄，容易過度制粒；而同時使用乳糖和微晶纖維素作為稀釋劑時，則濕法制粒終點范圍較寬，便于工藝的可放大性；這是由于微晶纖維素具有較強的吸水能力，其不易過度潤濕。
乳糖有a-乳糖一水合物、無水b-乳糖、噴霧干燥乳糖等多種形式，各類型乳糖均表現(xiàn)出良好的流動性和一定的可壓性。MCC根據(jù)粒徑的不同，有多種型號，如經(jīng)典的PH-101型、PH-102型等。由于多數(shù)MCC的長短徑比較大，因而流動性往往不如乳糖，但MCC的優(yōu)勢在于其可壓性極佳。將乳糖和MCC作為填充劑使用，可發(fā)揮兩者的協(xié)同優(yōu)勢，可以保證制備的中間顆粒具有良好的流動性，混合均勻性和可壓性。
除了乳糖和微晶纖維素，還有包括甘露醇和磷酸氫鈣等。
b.經(jīng)濟價值分析
在固體制劑開發(fā)中，輔料填充劑可能在處方中用量是最大的，這樣其的應用所帶來的經(jīng)濟成本也是比較大的，當然，價格與輔料的級別、質(zhì)量規(guī)格、數(shù)量等因素緊密相關。有的時候開發(fā)一些產(chǎn)品，為了節(jié)省金錢的投入，可能退而求其次，選擇更加便宜的填充劑。在這樣的情況下，了解填充劑的一般價格的情況是很有必要的。下表1可以看到歐洲市場中，常見填充劑價格以及其一般的制備工藝。
表1常用填充劑的價格及其制備工藝簡述（自譯，參考文獻2）
新輔料的開發(fā)有3種方法：c.填充劑的開發(fā)
開發(fā)新的化學物質(zhì)或對原有輔料進行化學修飾；
預混復合輔料，簡稱為預混輔料；
對原有輔料進行物理修飾；
方法一開發(fā)新的化學物質(zhì)需花費大量人力財力，藥理毒理實驗耗時長。方法二預混輔料只是兩種或多種輔料在顆粒水平上的簡單物理處理，未發(fā)生化學變化，研發(fā)時不需擔心注冊問題。輔料的多樣性使得預混輔料能成為滿足某種特殊功能，如提高可壓性、提高流動性、降低吸濕性等，而“量身定制”的輔料。已有多個預混輔料品牌化，見表3，但是，很遺憾在作者目前所進行的研發(fā)過程中，尚未接觸到如此“優(yōu)勢互補”輔料。對于新興的輔料的選擇，特別對于創(chuàng)新藥的快速推進上，可以起到如虎添翼的功效，但是具體的實施上需要公司的領導層進行下達通知。
來源于參考文獻3
其實，我們在研發(fā)過程中接觸比較多的是第三種方法所制備的輔料。眾所周知，粉體性質(zhì)，如形態(tài)、大小、表面積、孔隙率和密度等會影響輔料的功能性，如流動性、壓實性、稀釋性、崩解性和潤滑性等。通過改變影響顆粒性質(zhì)的操作，如結晶和干燥條件而改變晶格的排列，從而改變顆粒性質(zhì)，開發(fā)新的輔料。這樣通過對于制備工藝的變化，不改變輔料的化合物結構，僅變更輔料物理性質(zhì)，如粒度，形態(tài)，晶型等，造就了同一輔料不同規(guī)格的亞型，不同亞型間具有不同的粉體學性質(zhì)，可以不同的劑型和工藝，發(fā)揮不同的作用，如不同規(guī)格的乳糖和微晶纖維素的不同應用場景，見圖2，表3。當然，同一輔料不同工藝的處理辦法，也造成制備工藝的步驟和復雜程度的差異，這樣也造成價格的差異。在實際的填充劑的選擇上，還需要根據(jù)項目的特點（仿制藥VS創(chuàng)新藥，濕法制粒VS干法制粒VS粉末直壓）以及公司，項目組的使用習慣進行抉擇。
圖2美劑樂乳糖系列產(chǎn)品（參考4）
表3不同規(guī)格微晶纖維素特征（參考文獻5）
d.填充劑的理化及生物學特性
1)引濕性
圖3 常見填充劑DVS圖譜（參考文獻2）
眾所周知，水分對于藥物物理化學穩(wěn)定性的不好的影響，尤其對于濕敏感的藥物。出于這個原因，處方設計師傾向于使用低含水量和最低吸濕性的輔料。乳糖一水合物攜帶了大量的水(見表4)，這可能會導致API穩(wěn)定性出現(xiàn)問題，尤其是噴霧干燥的乳糖，它的無定形部分含有游離水。由于山梨醇的強吸濕性，在制劑配方中非常不友好。在作為填充劑的常用輔料中，甘露醇的吸濕性最低。圖3顯示了通過DVS測量對幾種輔料的引濕性情況。當然，磷酸氫鈣二水合物不具有吸濕。
2）可壓性
固體制劑開發(fā)理想狀態(tài)下，API+輔料具有良好的流動性，可壓性及混合均勻性，保證最終產(chǎn)品制備異常穩(wěn)健，其中可壓性更是依賴處方中的大多數(shù)-填充劑的輔助。一般認為，乳糖和磷酸鈣是脆性物料，MCC和甘露醇是塑性物料，塑性物料具有良好的可壓性，圖4列舉了幾種直壓輔料的可壓性。
圖4 安慰劑制劑中不同直壓輔料的可壓縮性比較（99%輔料，1%硬脂酸鎂作為潤滑劑，500mg 片劑，11mm平面單沖頭壓片機，參考文獻2）
3）化學穩(wěn)定性
處方前研究中原輔料相容性作為選擇輔料的重要依據(jù)。眾所周知，乳糖本身是一種還原糖，還原糖與胺的美拉德反應產(chǎn)生棕色副產(chǎn)物并導致帶有氨基的API降解。多元醇，如山梨醇和甘露醇，作為純物質(zhì)不會發(fā)生美拉德反應。然而，由于它們是由還原糖制成的，它們將含有這些雜質(zhì)。因此，藥典對山梨醇和甘露醇分別設定了0.2%和0.3%的限值。報道API與甘露醇的化學相互作用非常少。磷酸氫鈣二水合物（DCPD）用顯示出堿性反，與酸性API不相容。其在相當?shù)偷臏囟认箩尫牌渌纤?，具有安全隱患。無水磷酸氫鈣(DCPA)因此應運而生。DCPA在兼具DCPD作為粉末直壓輔料優(yōu)點的前提下，規(guī)避了DCPD 易失去結晶水的問題；且DCPA不吸濕，室溫穩(wěn)定，不會被水化形成二水合物。
4）生理相容性
表5統(tǒng)計了常見的幾種多元醇輔料的推薦警告標簽。其中，乳糖不耐受最為常見，表現(xiàn)為乳糖酶的遺傳性和后天獲得性缺乏是導致疼痛、脹氣、便秘、腹瀉和腹部絞痛等多種癥狀的原因，在某些情況下還包括頭痛或影響情緒，而且乳糖可以通過微量的牛源（蛋白質(zhì)）生產(chǎn)，因此理論上存在傳染性海綿狀腦病的風險。從這些常用多元醇輔料的選擇中，甘露醇的閾值最高。
小結：
乳糖與微晶纖維素的強強聯(lián)手，成為了新藥開發(fā)中填充劑選擇的“天生一對，但是根據(jù)所開發(fā)項目的特性，填充劑仍然具有可以選擇的空間。從查詢FDA的申報藥物的數(shù)據(jù)庫來看，不少僅僅添加一個填充劑的處方。有句話說得好，大道至簡。有的時候，也在想，我們是不是也可以嘗試進一步簡化處方設計，既省錢又省事?？磥磉€有很遠的路要走??！
中秋已過，不覺暑氣已消大半！
長夜久臥，聽夜雨潺潺。
凜冬欲將至，與君話流年！
遙祝諸君好眠！
參考文獻：
1.Novel insights into excipient effects on the biopharmaceutics of APIs from different BCS classes: Lactose in solid oral dosage forms
2. Why is mannitol becoming more and more popular as a pharmaceutical excipient in solid dosage forms?
3. 固體制劑用新輔料的開發(fā)
4. 美劑樂官網(wǎng)產(chǎn)品目錄
5. Microcrystalline Cellulose as a Versatile Excipient in Drug Research
6. 藥用乳糖的性能及在固體制劑中的應用——美劑樂技術講座
7.口服固體制劑藥用輔料的研究進展
8. 旭化成高性能輔料的應用
9. 新藥固體口服制劑開發(fā)路徑：處方篇
10. 直接壓片輔料無水磷酸氫鈣的粉體學性質(zhì)評價
11.不同比例乳糖和微晶纖維素預混輔料的粉體學性質(zhì)對比研究
來源：藥事縱橫
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