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本文圍繞PDC藥物的背景，設(shè)計(jì)原則，國(guó)內(nèi)外競(jìng)爭(zhēng)格局，藥物改進(jìn)與未來(lái)發(fā)展五個(gè)方面闡述了多肽偶聯(lián)藥物（PDC）的研究進(jìn)展。闡述了PDC的目標(biāo)是為了提高化療藥物的療效，克服化療藥物的循環(huán)半衰期短和脫靶副作用的挑戰(zhàn)。在設(shè)計(jì)原則中描述了PDC中的靶向多肽種類的分類并提出選擇連接體（Linker）的作用并分析現(xiàn)研PDC藥物的作用機(jī)制與相關(guān)適應(yīng)癥。

除此之外文章還分析了全球PDC藥物的競(jìng)爭(zhēng)格局并闡述了國(guó)內(nèi)外領(lǐng)先企業(yè)的市場(chǎng)進(jìn)展。在綜合最新研究成果和市場(chǎng)需求兩方面因素后作者提出以下結(jié)論：為了獲得更好的療效，使用PDC中選擇合適的Linker去解決以上問(wèn)題是一項(xiàng)至關(guān)重要的思路并提出4條改進(jìn)建議。在文章的末尾作者認(rèn)為PDC藥物在未來(lái)仍會(huì)保持良好的發(fā)展態(tài)勢(shì)，國(guó)內(nèi)藥企要想在偶聯(lián)藥市場(chǎng)占據(jù)一席之地，必須避免缺乏核心競(jìng)爭(zhēng)力的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，要在連接子、有效載荷、連接點(diǎn)技術(shù)等方面有所創(chuàng)新。

Part1PDC藥物背景

多肽偶聯(lián)藥物（PDC）由靶向肽、細(xì)胞毒性藥物和連接子(Linker)三部分構(gòu)成，是將靶向肽作為靶向給藥載體，與毒性藥物分子共價(jià)偶聯(lián)，來(lái)增強(qiáng)藥物的靶向性，其中連接子的選擇對(duì)于PDC藥物能否穩(wěn)定達(dá)到靶向部位具有重要的影響。PDC的目標(biāo)是為了提高化療藥物的療效，克服化療藥物的循環(huán)半衰期短和脫靶副作用的挑戰(zhàn)[1]。

Part2PDC藥物的設(shè)計(jì)原則

PDC中的靶向多肽種類較多，一般可以分為兩大類，分別為細(xì)胞靶向肽和細(xì)胞穿透肽，常見(jiàn)的細(xì)胞穿透肽有Pep-1、Pentratin、PepFact14、Transportan；常見(jiàn)的細(xì)胞靶向肽有PEGA、生長(zhǎng)激素抑制素類似物、蛙皮素類似物、RGD肽類等[2]。

選擇連接體（Linker）是為了允許足夠的循環(huán)時(shí)間，使藥物到達(dá)其目標(biāo)細(xì)胞。因此，PDC應(yīng)足夠穩(wěn)定，使肽、連接物和藥物在到達(dá)靶細(xì)胞之前不會(huì)被裂解或代謝，并使足夠濃度的PDC到達(dá)靶細(xì)胞，從而提高藥物殺滅腫瘤的效果。大多數(shù)連接體在系統(tǒng)中就開(kāi)始被裂解，從血漿（血液）開(kāi)始，然后是癌細(xì)胞的細(xì)胞外環(huán)境。連接區(qū)域常見(jiàn)的官能團(tuán)大致可分為四類：酶可裂解（酯、酰胺和氨基甲酸酯）、酸可裂解（肼和碳酸鹽酯）、可還原二硫醚和不可裂解（硫醚、肟和三唑）。

現(xiàn)研PDC藥物中使用的細(xì)胞毒性化藥，如多柔比星（doxorubicin）、紫杉醇（paclitaxel）、吉西他濱（gemcitabine）和喜樹(shù)堿（camptothecin），是利用不同機(jī)制顯示細(xì)胞毒性的高度有效的藥物。

全球代表性PDC藥物研發(fā)的適應(yīng)癥包含種類豐富，主要有食道腫瘤、腦瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、胃腫瘤、卵巢腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、胰腺腫瘤、晚期實(shí)體瘤等。國(guó)內(nèi)在研PDC藥物適應(yīng)癥主要有復(fù)發(fā)性腫瘤、消化道癌、前列腺癌、肺癌、消化系統(tǒng)癌、乳腺癌等。由此看出PDC藥物適應(yīng)癥種類繁多，未來(lái)市場(chǎng)規(guī)模龐大，行業(yè)發(fā)展前景較好[3]。

Part3國(guó)內(nèi)外PDC藥物競(jìng)爭(zhēng)格局

2018年1月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華子公司Lutathera，用于治療胰腺或胃腸道一類癌癥，即胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）。是第一款多肽偶聯(lián)藥物（PDC）藥物/肽受體放射性核素療法藥物（PRRT）。該藥物的機(jī)理：通過(guò)與為生長(zhǎng)激素抑制素受體的細(xì)胞結(jié)合而起作用，該生長(zhǎng)抑素受體可能存在于某些腫瘤上。在與受體結(jié)合之后，藥物進(jìn)入細(xì)胞，釋放輻射來(lái)?yè)p傷腫瘤細(xì)胞。諾華的Lutetium Lu 177 dotatate針對(duì)生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的漸進(jìn)性中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）的III期臨床數(shù)據(jù)非常積極！而Oncopeptides公司的Pepaxto聯(lián)合地塞米松的治療方案雖然在2021年2月加速獲批，但是同年7月8日退市。

PDC的在研產(chǎn)品以國(guó)外公司為主，研發(fā)進(jìn)展較快且活躍的公司有Bicycle Therapeutics、Cybrexa Therapeutics。在國(guó)內(nèi)公司盛諾基醫(yī)藥與加拿大公司Angiochem合作開(kāi)發(fā)的SNG1005，正在中國(guó)開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)。是國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快的PDC項(xiàng)目。其他布局PDC產(chǎn)品的公司都是初創(chuàng)公司。同宜醫(yī)藥憑借核心技術(shù)平臺(tái)BESTTM，開(kāi)發(fā)的抗腫瘤偶聯(lián)藥物（XDC），雙靶向-配體偶聯(lián)體CBP-1008進(jìn)展最快，目前正在進(jìn)行Ia期臨床試驗(yàn)。泰爾康生物和主流生物的PDC產(chǎn)品還都在臨床前。泰爾康生物主要開(kāi)發(fā)以GPCRs為靶點(diǎn)的PDC類藥物，目前正在尋求天使輪融資，用以支持Tye-1001和Tye-1002兩款產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)。主流生物醫(yī)藥公司也率先布局了PDC賽道，開(kāi)發(fā)靶向CXCR4的多肽偶聯(lián)藥物。

Part4PDC藥物的改進(jìn)思路

影響藥物偶聯(lián)物療效的因素有幾個(gè)，包括靶受體的特異性、細(xì)胞攝取、偶聯(lián)物的半衰期、活性藥物或藥物代謝物的釋放以及藥物在靶位點(diǎn)的濃度。而活性藥物或藥物代謝物從結(jié)合物中的釋放取決于連接體。為了獲得更好的療效，使用PDC中選擇合適的Linker去解決以上問(wèn)題是一項(xiàng)至關(guān)重要的思路。

多肽的化學(xué)修飾可以改善其成效性，比如肽訂合

多肽側(cè)鏈的氨基酸改造（如將L-氨基酸更替為D-氨基酸）

制劑優(yōu)化（如使用滲透促進(jìn)劑和耐酸涂層）

多肽本身的化學(xué)修飾（如將多肽鏈PEG化或者鏈接脂肪鏈）

Part6PDC藥物的未來(lái)

國(guó)內(nèi)藥企要想在偶聯(lián)藥市場(chǎng)占據(jù)一席之地，必須避免缺乏核心競(jìng)爭(zhēng)力的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，要在連接子、有效載荷、連接點(diǎn)技術(shù)等方面有所創(chuàng)新。目前暫時(shí)受到冷落的PDC藥物，無(wú)論從成本還是本身的開(kāi)發(fā)價(jià)值上都很值得期待，國(guó)內(nèi)藥廠應(yīng)該積極關(guān)注，審慎進(jìn)場(chǎng)。與多肽相似，PDC的缺陷之一是其循環(huán)穩(wěn)定性差，會(huì)很快被腎臟清除。PDC必須在循環(huán)內(nèi)保持穩(wěn)定，以防止細(xì)胞毒性有效載荷提前釋放并導(dǎo)致全身暴露。已經(jīng)有研究利用不同的納米顆粒來(lái)增強(qiáng)PDC的穩(wěn)定性。PDC的另一個(gè)缺陷是目前口服給藥效率低，需要通過(guò)靜脈注射給藥。不同研究正在嘗試改進(jìn)這一現(xiàn)象，包括通過(guò)不同修飾增強(qiáng)其化學(xué)和酶穩(wěn)定性，以及使用以受控方式遞送多肽和蛋白質(zhì)的新納米材料。

我們相信今后具有正確設(shè)計(jì)和靶標(biāo)的PDC將通過(guò)提供更安全的藥物來(lái)影響靶向治療市場(chǎng)，下一個(gè)十年或?qū)⒂瓉?lái)黃金爆發(fā)期。