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一、概述

雜質(zhì)限度制定是很多藥物研究工作的起點(diǎn)，如雜質(zhì)分析方法開發(fā)、雜質(zhì)控制策略和工藝優(yōu)化等。

對于分析方法開發(fā)來說，雜質(zhì)限度直接或間接影響分析方法的各個參數(shù)。如低限度要求更高的供試品溶液濃度、更高的靈敏度，需要評估所選溶劑的溶解度、溶劑效應(yīng)、樣品處理方式、進(jìn)樣體積、柱荷載、流動相性質(zhì)等諸多方面的風(fēng)險。

不同的限度也對應(yīng)不同的雜質(zhì)控制策略，如藥物中某個工藝雜質(zhì)多批次檢測含量在20-50ppm之間，作為一般雜質(zhì)控制限度為0.15%，該雜質(zhì)風(fēng)險較低，可以不要求常規(guī)檢驗；具有特殊毒性（如基毒雜質(zhì)）限度為100ppm，則該雜質(zhì)風(fēng)險較高，需要定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行常規(guī)檢驗。

藥物的合成工藝需要有相應(yīng)的雜質(zhì)清除能力，對于特定工藝雜質(zhì)，更低的限度會要求更高的雜質(zhì)清除能力，可能由此要求更復(fù)雜的生產(chǎn)工藝。

二、雜質(zhì)限度制定的一般原則

01  安全性

ICHQ3A：建立的雜質(zhì)合理限度不能高于經(jīng)安全性資料界定合理的水平……

雜質(zhì)不是藥物中期望存在的組分，一般對于藥物來說沒有益處，不應(yīng)該對藥物的安全性帶來負(fù)面影響；因此對于雜質(zhì)的限度來說，安全性資料支持的水平是不可逾越的紅線。

如某創(chuàng)新藥工藝雜質(zhì)A長期毒性試驗支持的限度為0.2%，擬定生產(chǎn)工藝下多批次實(shí)測值在0.3%~0.5%之間，不得根據(jù)實(shí)際情況放大限度，只能優(yōu)化工藝使得該雜質(zhì)的含量低于0.2%。

02  規(guī)范性

雜質(zhì)限度應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則、注冊法規(guī)、行業(yè)共識等方面的要求。

如原料藥中的未知雜質(zhì)限度一般應(yīng)不得過ICHQ3A中的鑒定限度。

03  后續(xù)影響

制定雜質(zhì)限度時應(yīng)該評估相應(yīng)水平的雜質(zhì)對其他環(huán)節(jié)的影響。

對于原料藥或者制劑，應(yīng)評估雜質(zhì)水平對穩(wěn)定性的影響，例如放行標(biāo)準(zhǔn)與雜質(zhì)降解趨勢對貨架期標(biāo)準(zhǔn)的影響、金屬雜質(zhì)催化藥物降解的影響等。

對于原料藥合成工藝的起始物料與中間體，其允許的雜質(zhì)水平應(yīng)不得對成品質(zhì)量或后續(xù)工藝產(chǎn)生不良影響。

04  實(shí)際可能性

ICHQ3A：如果沒有安全性方面的問題，雜質(zhì)限度應(yīng)根據(jù)采用擬上市工藝生產(chǎn)的新原料藥批次測定的數(shù)據(jù)來建立，并應(yīng)為常規(guī)生產(chǎn)和分析上的正常變異及藥物的穩(wěn)定性特性留有足夠的余地。盡管常規(guī)生產(chǎn)中的變化是可以預(yù)料的，然而批與批之間雜質(zhì)水平的顯著變化可能預(yù)示著新原料藥的生產(chǎn)工藝尚未得到充分的控制和驗證。

這里有幾個關(guān)鍵詞需要澄清：

“沒有安全性方面的問題”表明雜質(zhì)本身安全性風(fēng)險較低或雜質(zhì)水平低于安全性資料界定的水平；

“擬上市工藝”說明應(yīng)該基于與擬上市工藝一致的產(chǎn)品的實(shí)測結(jié)果；

“正常變異”指出限度制定時應(yīng)考慮批間差異與分析方法的誤差；

“穩(wěn)定性”提醒限度制定不能只基于放行檢測數(shù)據(jù)；

“足夠的余地”提示限度可以在合理程度上高于多批次的實(shí)測結(jié)果；

“顯著變化”表明批間雜質(zhì)水平不能有明顯差異；

“尚未得到”要求生產(chǎn)工藝應(yīng)能生產(chǎn)出質(zhì)量一致的產(chǎn)品，只是合格是不夠的。

常見基于實(shí)際可能性制定合理限度的雜質(zhì)一般有熾灼殘渣、水分、硫酸鹽等。對于沒有安全性風(fēng)險的雜質(zhì)，可以基于實(shí)際可能性制定合理的限度，但是以下幾點(diǎn)需要注意：

1）實(shí)際可能性不能挑戰(zhàn)安全性與規(guī)范性。

不可以基于多批次實(shí)測值制定高于安全性資料界定的限度或者超過相關(guān)指導(dǎo)原則、注冊法規(guī)、行業(yè)共識等方面的要求。

元素雜質(zhì)、基因毒雜質(zhì)、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)等可基于多批次實(shí)測值制定嚴(yán)于滿足安全性、規(guī)范性要求的限度，而不是高于安全性、規(guī)范性要求的限度。

2）實(shí)際可能性必須考慮后續(xù)影響。

藥物研發(fā)實(shí)踐中常常碰到這樣的情況，原料藥合成工藝中某一步中間體的未知單雜含量較大，基于多批次實(shí)測數(shù)據(jù)限度需要被制定為1.0%，問題是這樣可以嗎？答案是不一定，因為還需要評估該水平下的未知單雜對成品質(zhì)量的影響程度，才能說明該限度的合理性。

3）實(shí)際可能性是廣泛意義上的實(shí)際可能性，不是“我”的可能性。

不是我只能做到這個程度，而是現(xiàn)有技術(shù)通常情況下只能做到這個程度。

以原料藥的熾灼殘渣限度為例，一般情況下為“≤0.1%”，如果原料藥多批次實(shí)測值均超過該限度，需要將限度設(shè)置為0.5%，可以嗎？答案是“沒有合理的特殊情況，不可以”。因為現(xiàn)有技術(shù)通常情況原料藥的熾灼殘渣都能滿足“≤0.1%”的要求，超過該限度表明研究人員對產(chǎn)品質(zhì)量沒有盡到合理的責(zé)任。

隨著藥物相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，藥物的質(zhì)量可以達(dá)到更高的水平，基于實(shí)際可能性制定的限度可能會發(fā)生變化。