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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-09-23 14:18
在將藥物輸送到人體的各種途徑中，由于患者的順應性，口服途徑是最優(yōu)選的?？梢允褂貌煌膭┬停缙瑒⒁后w（溶液、混懸液等）和膠囊，實現(xiàn)通過口服途徑的藥物遞送。固體劑型約占所有可用劑型的三分之二。新藥開發(fā)中制劑劑型的選擇更是以普通口服固體制劑居多。制粒是藥物劑型生產(chǎn)中最重要的單元操作之一。在制藥行業(yè)中，制粒是指將粉末混合物（通常由藥物和輔料組成）混合并通過干壓法或通過使用粘合劑溶液，分別稱之為干法制粒和濕法制粒。除了常見的制粒工藝，隨著輔料種類的不斷豐富，粉末直壓/粉末直灌工藝也活躍起來；當然，隨著藥物不良的理化性質的出現(xiàn)，對于革新的技術也提出了要求，比如對于難溶性藥物需要噴霧干燥或者熱熔擠出造粒以制備無定形固體分散體。根據(jù)API的理化性質，如何選擇合適生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)分類系統(tǒng)MCS或許就是用來回答這個問題的。根據(jù)生產(chǎn)分類系統(tǒng)（MCS）可知，MCSⅠ-Ⅳ的生產(chǎn)工藝步驟（如圖1所示），復雜性以及成本逐步增加，但是承受API不良物理性質（機械性質）能力逐步增加，同時承受API不良化學性質（濕熱穩(wěn)定性）能力降低，對于API物理化學穩(wěn)定性帶來風險的可能性越來越大。
生產(chǎn)分類系統(tǒng)（MCS）：
(Ⅰ)Direct Compression(DC)
(Ⅱ)Dry Granulation(DG)
(Ⅲ)Wet Granulation(WG)
(Ⅳ)Other Technologies(OT)
粉末直壓/直灌：粉末直接壓片或者粉末直接灌膠囊，僅僅包含兩個主要步驟，指的是原料藥與合適輔料（填充劑，崩解劑和潤滑劑等）混合均勻后制劑進行壓片或者灌膠囊。與干法制粒和濕法制粒相比，工藝簡單。此種類型的工藝對API性質的依賴性最強，API的性質不僅僅是需要可以接受，而是這些性質能夠保持一致性，特別是API的粉體學性質，如API的顆粒大小，形態(tài)以及密度等性質在各批次間發(fā)生變化，將對混合顆粒的混合均勻性產(chǎn)生影響，進而可能造成產(chǎn)品出現(xiàn)含量及含量均勻性問題。如有必要，需要對API的粒徑及粒度分布制定標準，以保證生產(chǎn)產(chǎn)品的一致性。當然，如果API的其他性質，如形態(tài)，對于產(chǎn)品的質量（中間體的流動性、混合均勻性）造成影響，也需要進行表征和控制。以上標準的制定依賴于各個項目中API的實際的性質以及其對于產(chǎn)品COAs的影響，進而建立API及輔料CMAs的限制。有些情況下，輔料的粒度，形態(tài)，密度等性質也需進一步的限制，具體情況具體分析。
圖1三種主要的通用口服固體制劑工藝路線（參考文獻1）
粉末直壓絕對優(yōu)勢分析：
節(jié)省資源
采用粉末直接壓片法不僅能保證產(chǎn)品質量穩(wěn)定，同時能降低生產(chǎn)成本，提高企業(yè)經(jīng)濟效益。
助力片劑的崩解
采用粉末直接壓片法制備片劑時，其崩解劑不會由于前期接觸水分而降低崩解性能，從而保證了良好的崩解特性。另外，由于沒有進行制粒壓片，片劑崩解后不會形成大團狀顆粒，而是形成比表面積相對較大的細粉，可以較好地分布在體內(nèi)，有助于藥物的釋放、吸收。
增溶作用
采用粉末直接壓片工藝，選用親水性好的輔料（例如乳糖）作為填充劑，在保證片劑迅速崩解的前提下，藥物連同乳糖粉末在水中分散均勻，繼而乳糖溶解并在藥物表面借助范德華力和水形成氫鍵，從而降低藥物的疏水性，有助于提高藥物的溶出度。
提高穩(wěn)定性
化學性質不穩(wěn)定的藥物在濕法制粒過程中易發(fā)生水解，或在干燥過程中受熱破壞，采用粉末直接壓片法制備過程無需制粒干燥，藥物不受濕熱影響，更好地保護了藥物的穩(wěn)定性。
雖然粉末直壓/直灌具有那么多的優(yōu)勢為什么仍舊沒有被更多的企業(yè)所采用呢？
首先，粉末直壓所選用的輔料需要其具有良好的粉體學性質，需要特殊復雜的工藝制備，一般比較貴，有些公司及其領導可能礙于投入的管控，把粉末直壓/直灌作為最后選擇的工藝；一旦選擇了直接壓片/直接灌膠囊，如果后續(xù)開發(fā)中出現(xiàn)了工藝的變更，需要做重大變更處理，可能需要做臨床的橋接研究，對于工藝不夠自信；根源可能在于技術問題，對于原輔料自身的粉體學控制（如可壓性、流動性、稀釋潛力、含量均一性、潤滑敏感性等），生產(chǎn)效率（如壓片速度）和生產(chǎn)線利用率等。
干法制粒：首先將藥物粉體與輔料混合，然后將混合物加入螺旋進料機構，粉體經(jīng)過螺旋進料機構的輸送到達輥壓區(qū)域，在輥壓區(qū)域內(nèi)被壓制成片體，出料片體在整粒機構中被旋轉刀片打碎成為符合標準的藥物顆粒，完成整個干法制粒生產(chǎn)過程。
進料機構、輥壓機構、破碎機構、整粒機構等是干法制粒機的主要工作部件，其中進料機構和輥壓機構是干法制粒機的核心部件。藥物粉體經(jīng)過進料機構被輸送到輥壓機構，在輥壓機構中被壓制成片體，出料片體的密度和硬度決定了片體質量的好壞，進而決定了藥物顆粒收率的高低。研究粉體在進料機構中的運動過程和在輥壓機構中的受壓成型過程有助于了解操作參數(shù)、幾何參數(shù)和摩擦系數(shù)對藥物粉體輥壓成型的影響，從而指導干法制粒機的設計生產(chǎn)和操作參數(shù)選擇，提高干法制粒機的生產(chǎn)效率。
圖2干法制粒粉體碾壓成型示意圖（參考文獻2）
Johanson將粉體在輥壓機構中的運動劃分為三個階段，分別是Slip區(qū)（滑移區(qū)）、Nip區(qū)（嚙合區(qū)）和Release區(qū)（釋放區(qū)），粉體的壓片過程主要是在Slip區(qū)和Nip區(qū)實現(xiàn)的。藥物粉體通過螺旋進料機構被運送到輥壓機構，粉體在剛進入輥壓機構時運動速度小于軋輥輪表面線速度（此時粉體位于Slip區(qū)），粉體被軋輥輪帶動前進，前行一段距離后，靠近軋輥輪表面處的粉體運動速度與軋輥輪表面線速度達到一致，粉體進入Nip區(qū)，粉體在Nip區(qū)中受壓為片體，出料片體進入Release區(qū)，完成壓片過程。細化干法制粒碾壓的成型過程，找到影響終極那顆粒關鍵理化性質CQAs的關鍵工藝參數(shù)CPPs。
干法制粒常用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物以及容易壓縮成型的藥物的制粒。較濕法制粒，干法制粒的優(yōu)勢是工藝過程中不涉及水分和熱量，適合濕熱敏感物料制粒。同時，干法制粒占用空間較小，適合連續(xù)化生產(chǎn)。大部分適用于粉末直壓的理想性質同樣適用于干法制粒，除了與流動性或堆密度相關的性質。與粉末直壓/直灌相比，干法制粒提供額外的壓制步驟，API與其他輔料部分致密化而形成粒子，對于API的性質具有更大的容忍度。
當然，干法制粒也有一些小問題：干法制粒不適用于可壓性或二次可壓性較差的物料；由于高壓制粒，顆粒密度較高，可能減緩產(chǎn)品的溶出；對于壓力不穩(wěn)定的API（如壓力轉晶），也不能使用干法制粒工藝。
濕法制粒：在濕法制粒過程中，通過在粉末混合物中添加液體/干粘合劑來生產(chǎn)顆粒。該藥物與輔料混合，并使用溶劑（水性或有機溶劑）進行加工，隨后進行干燥和研磨以生產(chǎn)顆粒?；旌系椒勰┲械娜軇┛梢栽诜勰╊w粒之間形成足夠強的結合，從而將它們鎖定在一起。然而，在液體干燥后，一些粉末可能會散開。在這種情況下，需要含有粘合劑的液體溶液。當涉及對水敏感的藥物或需要快速干燥顆粒時，使用有機溶劑，例如乙醇。此外，可以使用穩(wěn)定劑，例如與藥物緊密接觸的pH調節(jié)劑，這可以最大限度地提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。除去或干燥溶劑后，粉末混合物形成更稠密的團塊。在傳統(tǒng)的濕法制粒方法中，軟材被強制通過篩子以產(chǎn)生預先確定大小的濕顆粒，然后將其干燥。隨后的后干燥、篩選/研磨步驟將附聚物破碎成具有所需粒度和分布的顆粒。
圖3 濕法制粒機理(參考文獻3)
濕法制粒顆粒形成的機制涉及以下三個過程：
a.潤濕和成核（Wetting and Nucleation）
液體粘合劑與干粉床接觸并通過干粉床分布以產(chǎn)生顆粒核心。這種機制被認為是造粒過程中的一個重要階段，然而，它很少被識別并與其他影響（如聚結和磨損）分開。
在成核區(qū)有兩個重要的過程。第一階段是成核，它是潤濕熱力學和動力學的函數(shù)。第二階段是粘合劑在粉末混合物中的分散，以確保粉末和粘合劑的有效混合，這是工藝變量的函數(shù)。選擇粉末和粘合劑的不良組合（例如，高接觸角）或使用低效的粘合劑分散方法（例如，高液體流速或差的噴霧特性）會產(chǎn)生難以控制和復制的產(chǎn)品。
b.固結和增長（Consolidation and Growth）
在這個階段，兩個顆粒，顆粒和輔料粉末，或一個顆粒和設備之間的碰撞導致顆粒的壓實和增長。每當造粒機中的物料碰撞并粘在一起時，就會發(fā)生顆粒生長。對于兩個大顆粒，這個過程傳統(tǒng)上被稱為聚結（coalescence），而將細材料粘附到大的預先存在的顆粒表面上通常被稱為成層（layering）。
這些生長過程可以在將液體添加到攪拌的粉末中時開始（即與潤濕和成核階段同時），并且可以在液體添加完成后繼續(xù)進行。兩個顆粒之間的碰撞是否會導致永久性聚結取決于多種因素，包括顆粒的機械性能和顆粒表面或附近的液體粘合劑的可用性。
c.破損和磨損（Attrition and Breakage）
在這個階段，濕的或干燥的顆粒由于在造粒機中或在隨后的產(chǎn)品處理過程中的沖擊、剪切或壓實而破碎。濕顆粒的破碎會影響最終的顆粒尺寸分布，尤其是在高剪切制粒機中。在某些情況下，破損會限制最大顆粒尺寸或有助于分散粘性粘合劑。另一方面，干顆粒的磨損導致產(chǎn)生粉塵狀細粒。
從理論上去理解濕法制粒的機理，可以更好的解釋小試階段潤濕劑以水柱般或者滴加加入與中式甚至商業(yè)化階段潤濕劑以霧化形式加入顆粒形成機理的差異，以霧化液滴加入，nuclei的大小由液滴大小控制，每一個液滴形成一個nuclei；當溶液以傾倒的方式加入時，瞬間形成的松散的濕料團，在剪切力作用下，被打散為小顆粒，形成nuclei。這僅僅是一個對于濕法制粒機理的一個解釋，更多的內(nèi)容與應用需要深入挖掘，這不是本文的重點。
濕法制粒主要有三種方式：高速剪切制粒，低速剪切制粒和流化制粒，最常用為高速剪切制粒。高速剪切混合制粒技術是由攪拌槳使物料有規(guī)律地立體運動，同時經(jīng)高速旋轉的剪切刀多次切割，從而形成細密、均勻、圓整的顆粒。高剪切濕法制粒是目前制粒工藝中最常用的方法，與其他制粒技術相比，其工藝易于放大，顆粒易混合均一。為便于粒徑生長，高剪切濕法制粒的載藥量≤50%。
但是，與粉末直壓/直灌，干法制粒相比，濕法制粒所涉及的步驟更多，且引入了潤濕劑（水或者乙醇，丙酮等有機溶劑），這種工藝一般需要添加大量的水，例如20~50%。濕法制粒后，制備的軟材需要干燥，這樣有帶來了熱，濕熱的引入帶來了諸多的物理化學不穩(wěn)定性。雖然水分在干燥過程中可以除去，但是這個生產(chǎn)過程仍舊帶來了巨大的風險，特別對于水敏感的藥物。
表1工藝選擇的原因（參考文獻4）
小結：固體劑型開發(fā)仍舊是目前醫(yī)藥工業(yè)中主流的藥物載體，固體劑型的最終實現(xiàn)離不開制劑穩(wěn)健的制劑工藝，包括粉末直壓/直灌，干法制粒，濕法制粒以及其他。如果把制劑開發(fā)比作一場大戰(zhàn)，如何合適的制定戰(zhàn)斗的戰(zhàn)略與戰(zhàn)術決定著最終誰能獲得勝利。老祖宗的古老智慧告訴我們：知己知彼，百戰(zhàn)不殆。就像是我們需要開發(fā)一固體制劑，清楚的知道我們API的相關的性質以及所掌握的工藝技術，并把API的性質及可選的工藝進行配對，這是“知己”，知道自己所掌握，了解自己的任務目標，科學進行分析，最終在實施中完善，在完善中逐步成長。以上小文，以告大家!如有不妥，還請告知！
參考文獻：
1.基于原料藥性質的口服固體制劑生產(chǎn)工藝路線選擇
2.干法制粒技術的試驗與數(shù)值研究
3. Handbook of Pharmaceutical Wet Granulation Theory and Practice in a Quality by Design Paradigm (2018)
4.基于原料藥性質的口服固體制劑生產(chǎn)工藝路線：歐盟審評報告的分析
5. Practical application of roller compaction process modeling
來源：藥事縱橫
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