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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-09-25 23:24
摘要 目的：進(jìn)一步完善我國(guó)突破性治療藥物程序并發(fā)揮其在藥品注冊(cè)體系中的作用。方法：通過(guò)梳理美國(guó)食品藥品管理局（FDA）突破性治療認(rèn)定（BTD）、歐洲藥品管理局（EMA）優(yōu)先藥物計(jì)劃（PRIME）和我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）突破性治療藥物程序和案例，進(jìn)一步探索優(yōu)化我國(guó)突破性治療藥物程序在藥品注冊(cè)體系中的發(fā)展方向。結(jié)果與結(jié)論：FDA、EMA和NMPA的藥品注冊(cè)體系中均具有突破性藥物治療程序。FDA自2012年7月實(shí)行加快程序中的突破性治療認(rèn)定，通過(guò)大量案例積累了相對(duì)完善的管理經(jīng)驗(yàn)，EMA的PRIME專人專管的政策支持以及明確的資格申請(qǐng)數(shù)據(jù)要求，均具有借鑒意義。我國(guó)突破性治療藥物法規(guī)于2020年落地實(shí)施后，至今也積累了一定案例。通過(guò)對(duì)FDA、EMA和NMPA關(guān)于BTD的法規(guī)對(duì)比，為我國(guó)突破性治療藥物程序?qū)嵤┨峁┙ㄗh。
一 背景介紹
根據(jù)《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)）[1]的相關(guān)要求，結(jié)合我國(guó)藥品注冊(cè)審評(píng)工作實(shí)踐，2020年7月1日起實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》[2]明確了對(duì)突破性治療藥物認(rèn)定范圍，隨后為了規(guī)范突破性治療藥物認(rèn)定工作的有序開展，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局配套發(fā)布了《突破性治療藥物審評(píng)工作程序（試行）》（簡(jiǎn)稱《工作程序》）[3]，明確了突破性治療藥物適用范圍、適用條件和工作程序。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局同時(shí)也強(qiáng)調(diào)一種藥物獲得突破性治療并不意味著可以依據(jù)不完整的臨床研究資料獲得批準(zhǔn)上市。
通過(guò)梳理美國(guó)與歐洲藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在突破性治療藥物認(rèn)定方面的程序，分析其在藥品注冊(cè)體系中的作用，結(jié)合目前國(guó)內(nèi)實(shí)施的突破性治療藥物審評(píng)工作程序和要求，以期能夠進(jìn)一步完善我國(guó)認(rèn)定突破性治療藥物的程序和要求，進(jìn)一步加快臨床急需創(chuàng)新藥上市，體現(xiàn)“以患者為中心”的藥品注冊(cè)體系導(dǎo)向。
二美國(guó)FDA藥物突破性治療認(rèn)定
2.1 相關(guān)背景
2012年7月，美國(guó)《食品藥品管理局安全和創(chuàng)新法》（Food and Drug Administration Safety andInnovation Act，F(xiàn)DASIA）第902條引入了突破性治療認(rèn)定（Breakthrough Therapy Designation，BTD）[4]，這是美國(guó)FDA繼快速通道（Fast Track）、優(yōu)先審評(píng)（Priority Review）和加速批準(zhǔn)（AcceleratedApproval）加快審批模式后的互相補(bǔ)充，與快速通道不同，突破性治療認(rèn)定的藥物需要有初步的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，并與現(xiàn)有治療手段相比具有更顯著的臨床療效，是對(duì)快速通道、優(yōu)先審評(píng)和加速批準(zhǔn)的有力補(bǔ)充[5]。通過(guò)加強(qiáng)藥物研發(fā)期間與FDA審評(píng)人員的溝通互動(dòng)，加速產(chǎn)品的研發(fā)，但是審評(píng)人員并不會(huì)改變審評(píng)的標(biāo)準(zhǔn)，申請(qǐng)人需提供產(chǎn)品主要的有效性證據(jù)[6]。美國(guó)FDA的案例顯示，BTD認(rèn)定的藥物較非BTD認(rèn)定的藥物，研發(fā)至上市時(shí)間平均短2.5年，在創(chuàng)新藥物臨床可及性方面體現(xiàn)了較為明顯的優(yōu)勢(shì)[7]。
2.2 FDA BTD認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)FDA 2014年5月發(fā)布的《嚴(yán)重疾病藥物和生物制劑加速審批程序技術(shù)指南》（Guidance forIndustry：Expedited Programs for Serious Conditions-Drugs and Biologics）（以下簡(jiǎn)稱“指南”）[8]，以及 21 U. S. Code§356要求[9]，突破性治療藥物的認(rèn)定需同時(shí)滿足兩個(gè)條件：一是適應(yīng)癥為嚴(yán)重的或危及生命的疾病；二是有初步臨床證據(jù)顯示在某一臨床終點(diǎn)上明顯優(yōu)于現(xiàn)有治療藥物。同時(shí)，該臨床證據(jù)尚處于初步認(rèn)定階段，與所有藥物一樣，F(xiàn)DA將審查后續(xù)提交的完整數(shù)據(jù)，以支持被指定為突破性療法的藥物的批準(zhǔn)和確定這些藥物在批準(zhǔn)上市前是否安全有效。
2.3 FDA BTD認(rèn)定程序
2.3.1 突破性治療申請(qǐng)的提交
根據(jù)FDA藥品評(píng)價(jià)和研究中心（Center for DrugEvaluation and Research，CDER）發(fā)布的《藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范：突破性治療認(rèn)定藥品和生物制品的管理》（Good Review Practice：Managementof Breakthrough Therapy-Designated Drugs andBiologics）[10]，申請(qǐng)人可以將突破性治療藥物認(rèn)定申請(qǐng)與IND（Investigational New Drug）一同提交，或在IND提交后提交，但是建議不晚于Ⅱ期臨床試驗(yàn)會(huì)議結(jié)束。
如果申請(qǐng)人沒有要求突破性治療認(rèn)定，F(xiàn)DA也可能提示申請(qǐng)人考慮提交認(rèn)定申請(qǐng)，但需要滿足下列條件：①在審評(píng)申請(qǐng)人提交的數(shù)據(jù)和信息后，審評(píng)機(jī)構(gòu)認(rèn)為該藥品研發(fā)項(xiàng)目可能符合突破性治療認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)；②如認(rèn)定BTD后，藥品研發(fā)項(xiàng)目和審評(píng)能從認(rèn)定中受益。
2.3.2 FDA的反饋
FDA將在收到突破性治療認(rèn)定申請(qǐng)之后60日內(nèi)作出反饋[8]。
①認(rèn)定函（Designation Letter）
如果FDA認(rèn)為藥物研發(fā)項(xiàng)目適用突破性治療路徑對(duì)研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)行審評(píng)，將向申請(qǐng)人發(fā)出認(rèn)定函。認(rèn)定函包括三部分內(nèi)容：ａ. 明確針對(duì)特定嚴(yán)重癥狀的治療，對(duì)相應(yīng)藥物申請(qǐng)適用突破性治療程序；ｂ. 解釋FDA將與申請(qǐng)人進(jìn)行密切合作，為后續(xù)研發(fā)提供指南，包括FDA會(huì)提出建議，申請(qǐng)人若想更快獲得批準(zhǔn)，應(yīng)提供怎樣的證據(jù)；ｃ. 對(duì)申請(qǐng)人提出警示，要求其藥物研發(fā)項(xiàng)目持續(xù)符合突破性治療認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)[8]。
②拒絕認(rèn)定函（Nondesignation Letter）
如果FDA確定，藥物研發(fā)項(xiàng)目不符合突破性治療的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，將向申請(qǐng)人發(fā)出拒絕認(rèn)定函。拒絕認(rèn)定函將明確不準(zhǔn)予突破性治療認(rèn)定，并說(shuō)明決定的理由。拒絕認(rèn)定函可能包括對(duì)申請(qǐng)人后續(xù)研究的建議，包括新的突破性治療認(rèn)定申請(qǐng)需要哪些內(nèi)容[8]。
2.4 獲益
被認(rèn)定突破性治療藥物的主要獲益最早是從Ⅰ期臨床開始，一是FDA審評(píng)小組對(duì)突破性治療認(rèn)定藥物的研發(fā)計(jì)劃進(jìn)行密集指導(dǎo)，有助于品種高效研發(fā)；二是承諾高級(jí)管理者和有豐富經(jīng)驗(yàn)的審評(píng)員參與，以及提供跨學(xué)科審核支持；三是可以滾動(dòng)提交資料[8]。
（1）最早從Ⅰ期臨床開始對(duì)突破性治療認(rèn)定藥物的研發(fā)計(jì)劃進(jìn)行密集指導(dǎo)
如前所述，突破性療法認(rèn)定通常意味著與現(xiàn)有治療手段相比，該藥物的效果會(huì)很突出。在這種情況下，突破性療法的開發(fā)計(jì)劃可能比其他旨在治療正在研究的疾病的藥物要短得多。然而，F(xiàn)DA指出，壓縮藥物開發(fā)計(jì)劃仍必須產(chǎn)生足夠的數(shù)據(jù)，以證明該藥物是安全和有效的，以符合法定的批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。省略藥物開發(fā)計(jì)劃中對(duì)此類確定所必需的部分可能會(huì)顯著延遲，甚至不批準(zhǔn)上市。
申請(qǐng)人可以通過(guò)多種方式設(shè)計(jì)有效的臨床試驗(yàn)。FDA將尋求確保被認(rèn)定為突破性療法的產(chǎn)品的申請(qǐng)人收到及時(shí)的建議和互動(dòng)交流，以幫助申請(qǐng)人盡可能有效地設(shè)計(jì)和實(shí)施藥物開發(fā)計(jì)劃。在這些互動(dòng)過(guò)程中，F(xiàn)DA可能會(huì)建議或申請(qǐng)人可以提出替代臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)或使用數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的中期分析。這些試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能導(dǎo)致較小的試驗(yàn)或更有效的試驗(yàn)，這些試驗(yàn)需要更少的時(shí)間來(lái)完成，并且可能有助于最大限度地減少接受可能不太有效的治療的患者數(shù)量（即對(duì)照組接受可用的治療），這種方法在罕見疾病的研究中可能作用更大。
FDA 審評(píng)小組和申請(qǐng)人將在整個(gè)藥物開發(fā)過(guò)程中會(huì)面和互動(dòng)，以解決不同開發(fā)階段的問(wèn)題和其他重要問(wèn)題。此外，申請(qǐng)人應(yīng)為藥物開發(fā)的其他方面（例如制造）做好準(zhǔn)備。
（2）承諾高級(jí)管理者和有豐富經(jīng)驗(yàn)的審評(píng)員參與以及會(huì)提供跨學(xué)科審核支持
FDA通過(guò)讓高級(jí)管理人員、經(jīng)驗(yàn)豐富的審評(píng)人員和監(jiān)管健康項(xiàng)目管理人員參與積極、協(xié)作、跨學(xué)科的審查來(lái)加快突破性療法的研究和審評(píng)。在適當(dāng)?shù)那闆r下，F(xiàn)DA還會(huì)為審評(píng)小組指定一名跨學(xué)科項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，以促進(jìn)對(duì)藥物開發(fā)計(jì)劃的有效審查?？鐚W(xué)科項(xiàng)目負(fù)責(zé)人將作為審評(píng)團(tuán)隊(duì)成員之間的科學(xué)聯(lián)絡(luò)人[例如醫(yī)學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥理學(xué)-毒理學(xué)、化學(xué)制造和控制 （Chemical Manufacturing andControl，CMC）、合規(guī)性、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)]，便于協(xié)調(diào)內(nèi)部活動(dòng)、通過(guò)監(jiān)管健康項(xiàng)目管理人員與申請(qǐng)人溝通交流。
（3）滾動(dòng)提交資料
如果 FDA 在對(duì)申請(qǐng)人提交的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行初步評(píng)估后確定突破性治療產(chǎn)品可能有效，則 FDA可以考慮在申請(qǐng)人提交完整申請(qǐng)之前審查上市申請(qǐng)的部分內(nèi)容。
2.5 BTD認(rèn)定的撤銷
《藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范：突破性治療認(rèn)定藥品和生物制品的管理》（Good Review Practice：Management of Breakthrough Therapy-DesignatedDrugs and Biologics）[10]提到考慮撤銷BTD認(rèn)定的幾種情形：一是臨床數(shù)據(jù)不再顯示相比于現(xiàn)有治療有顯著提高；二是相同適應(yīng)癥的其他藥物獲得批準(zhǔn)上市并且認(rèn)定突破治療藥物臨床獲益沒有很大提高；三是認(rèn)定突破治療藥物不遵循研發(fā)計(jì)劃。
“指南”[8]也規(guī)定了突破性治療認(rèn)定撤銷的程序。程序中規(guī)定審評(píng)部門通知申請(qǐng)人撤銷后，允許申請(qǐng)人遞交額外的數(shù)據(jù)或者要求開會(huì)討論，該數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)CDER內(nèi)部討論，仍然不符合突破性認(rèn)定，審評(píng)部門需要發(fā)送官方信告知撤銷的理由。
由此可見，該管理規(guī)范中充分發(fā)揮了CDER在突破性治療認(rèn)定藥物后的主導(dǎo)地位，并且非常強(qiáng)調(diào)申請(qǐng)人與官方審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通交流，只有做到加快交流的頻率和申請(qǐng)人信息共享才能設(shè)計(jì)更高效的臨床試驗(yàn)，提高審評(píng)機(jī)構(gòu)的審評(píng)效率，最終達(dá)到加快藥品上市的目的。
2.6 FDA BTD產(chǎn)品情況
根據(jù)FDA官網(wǎng)數(shù)據(jù)信息[11]，截至2021年12月31日，自2012年7月9日FDA CDER開始實(shí)行BTD以來(lái)共收到1041份BTD認(rèn)定申請(qǐng)（見圖1）。然而，這些申請(qǐng)中只有大約40% 被認(rèn)定BTD。
圖1中也可看出近幾年來(lái)FDA藥物認(rèn)定BTD數(shù)量與拒絕數(shù)量基本持平，每年均有十幾個(gè)BTD認(rèn)定被撤銷，表明FDA在不斷加強(qiáng)提升申請(qǐng)?jiān)u估能力的同時(shí)還一直保持著對(duì)已認(rèn)定藥品的密切關(guān)注，對(duì)于申報(bào)后期不符合認(rèn)定條件的藥品，應(yīng)當(dāng)立即撤銷其認(rèn)定資格。
根據(jù)FDA官網(wǎng)信息[11]，自FDA 2012年實(shí)行BTD以來(lái)，截至2021年12月31日，CDER共批準(zhǔn)225個(gè)BTD產(chǎn)品上市，批準(zhǔn)比例約為BTD認(rèn)定數(shù)量的
54%，其中抗腫瘤產(chǎn)品128個(gè)（56.9%）、抗感染產(chǎn)品16個(gè)（7.11%），以及其他適應(yīng)癥產(chǎn)品81個(gè)（36.0%）（見圖2）。
三歐洲PRIME計(jì)劃
3.1 相關(guān)背景
優(yōu)先藥物計(jì)劃（Priority Medicines，PRIME）是2016年3月歐洲藥品管理局（European MedicinesAgency，EMA）推出的一項(xiàng)藥品審評(píng)制度[12]，旨在通過(guò)優(yōu)化和支持藥物開發(fā)，促進(jìn)醫(yī)療需求尚未滿足的疾病，該審評(píng)制度只適用于計(jì)劃通過(guò)集中程序在歐盟申請(qǐng)的藥品上市許可申請(qǐng)[13]。
PRIME與FDA的BTD程序有同樣的目標(biāo)，均是為了提高患者對(duì)創(chuàng)新藥的可及性，但兩者建立在不同的國(guó)家基本法律基礎(chǔ)上，因此相互比較和協(xié)調(diào)較為困難[14]。2016年，基于保密性協(xié)議，EMA和FDA開始周期性交換PRIME和BTD程序的入選標(biāo)準(zhǔn)，并且強(qiáng)烈建議申請(qǐng)人通知官方是否遞交了PRIME或者BTD申請(qǐng)以及結(jié)果。如果想成功進(jìn)行全球研發(fā)和臨床研究，EMA建議申請(qǐng)人申請(qǐng)并行科學(xué)咨詢（Parallel Scientific Advice，PSA），該項(xiàng)目提供了一種機(jī)制，可以在新醫(yī)藥產(chǎn)品（藥物、生物制品、疫苗、先進(jìn)療法）開發(fā)階段與申請(qǐng)人同時(shí)就關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行科學(xué)討論[13]。
3.2 PRIME認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)
P R I M E 認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)與E M A 的藥品加速審評(píng)（Accelerated Assessment）標(biāo)準(zhǔn)相同，針對(duì)具有重大公共衛(wèi)生利益的醫(yī)藥產(chǎn)品，尤其是從治療創(chuàng)新的角度。PRIME主要包括兩點(diǎn)：一是存在未滿足臨床需求，例如沒有令人滿意的診斷、預(yù)防或治療方法，或者該藥品具有重大治療優(yōu)勢(shì)；二是說(shuō)明具有提高公共健康存在潛在的未被滿足的臨床需求，例如引進(jìn)新的治療或者改善了現(xiàn)有治療。
3.3 PRIME認(rèn)定程序
3.3.1 PRIME資格申請(qǐng)的提交
EMA建議申請(qǐng)人可以在探索性臨床試驗(yàn)研究階段根據(jù)患者的初步臨床證據(jù)的可用性，提交PRIME的申請(qǐng)，以證明該藥物具有良好的活性及其在很大程度上解決未滿足醫(yī)療需求的潛力，根據(jù)EMA發(fā)布的“PRIME：Analysis of the first 5 years’experience”[15]，此類申請(qǐng)占96%。特殊情況下，一些小型企業(yè)的申請(qǐng)人滿足以下條件時(shí)可以在研發(fā)早期遞交申請(qǐng)，一是相關(guān)模型的非臨床數(shù)據(jù)提供了早期療效；二是首次人體臨床研究表明適當(dāng)暴露可以達(dá)到預(yù)期的藥物治療效果[13]和耐受性。
3.3.2 PRIME資格申請(qǐng)的資料要求
根據(jù)2 0 1 8 年7 月實(shí)施的“ E n h a n c e d E a r l yDialogue to Facilitate Accelerated Assessment ofPriority Medicines”[13]，規(guī)定了PRIME申請(qǐng)?jiān)诓煌难邪l(fā)階段的技術(shù)資料要求。申請(qǐng)人需要討論從公共衛(wèi)生角度證明重大利益的證據(jù)強(qiáng)度，例如提供產(chǎn)品有潛力滿足未滿足的醫(yī)療需求的證據(jù)。潛在未滿足醫(yī)療需求的假設(shè)應(yīng)該是合理的，并且在可能的情況下，基于對(duì)產(chǎn)品的藥理學(xué)以及藥理作用與臨床結(jié)果的關(guān)系的合理理解。除了臨床療效數(shù)據(jù)外，申請(qǐng)中還應(yīng)包括在非臨床和臨床環(huán)境中獲得的所有可用安全性數(shù)據(jù)的摘要。如果產(chǎn)品正在開發(fā)其他適應(yīng)癥，則應(yīng)包括非常簡(jiǎn)短的說(shuō)明，應(yīng)與主要請(qǐng)求PRIME直接相關(guān)的數(shù)據(jù)明確分開。
3.3.3 PRIME申請(qǐng)的審查
EMA收到申請(qǐng)后，將會(huì)確認(rèn)申請(qǐng)是否符合P R IME計(jì)劃的范圍，以及申請(qǐng)的格式和內(nèi)容是否足以支持對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行審查。由科學(xué)建議工作小組（Scientific Advice Working Party，SAWP）對(duì) PRIME資格申請(qǐng)進(jìn)行審查，審查報(bào)告或建議會(huì)被轉(zhuǎn)送到SAWP和人用藥品委員會(huì)（Committee forMedicinal Products for Human Use，CHMP），為其最后決策提供參考。對(duì)于先進(jìn)治療產(chǎn)品（AdvancedTherapy Medicinal Products，ATMP），先進(jìn)治療委員會(huì)（Committee for Advanced Therapies，CAT）也將審查相關(guān)申請(qǐng)，并向 CHMP提供建議。因此，如果 EMA認(rèn)為申請(qǐng)可接受，將會(huì)任命 1名 SAWP審查員和1名 EMA科學(xué)干事；對(duì)于ATMP，還會(huì)任命1位CAT審查員。同時(shí)，申請(qǐng)人會(huì)被告知申請(qǐng)開始進(jìn)入審查程序。CHMP將在申請(qǐng)審查開始起的 40日內(nèi)發(fā)布最終結(jié)果。申請(qǐng)?zhí)峤唤刂谷掌诤统绦驎r(shí)間表將以標(biāo)準(zhǔn)日歷的方式發(fā)布在 EMA網(wǎng)站上[14]。
3.3.4 PRIME資格申請(qǐng)的結(jié)果
CHMP作出決策之后，申請(qǐng)人將會(huì)收到一封解釋評(píng)估結(jié)果的信，信中會(huì)說(shuō)明接受或拒絕進(jìn)入PRIME計(jì)劃的理由。如果需要進(jìn)一步了解接受或拒絕的理由，申請(qǐng)人可聯(lián)系EMA，但是審查報(bào)告不會(huì)與申請(qǐng)人共享。建議授予PRIME資格的藥物概況將刊載于CHMP月報(bào)。EMA也將發(fā)布已經(jīng)被授予PRIME資格的藥物信息，包括活性物質(zhì)的名稱或國(guó)際非專利藥品名（International Nonpropietary Namesfor Pharmaceutical Substances，INN）、藥物的類型（化學(xué)藥、生物制品或先進(jìn)治療產(chǎn)品）、適應(yīng)癥、支持PRIME資格申請(qǐng)的數(shù)據(jù)類型和申請(qǐng)人的類型[來(lái)自中小企業(yè)（Small and Medium Enterprises，SMEs）、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的申請(qǐng)人或其他]。當(dāng) CHMP推薦藥物進(jìn)入PRIME計(jì)劃時(shí)，也會(huì)同時(shí)確認(rèn)其進(jìn)入集中審評(píng)程序的資格。對(duì)于被拒絕PRIME資格的藥物，將發(fā)布類似的信息，但不包括活性物質(zhì)的名稱或INN，以避免在藥物研發(fā)的早期階段對(duì)其優(yōu)勢(shì)產(chǎn)生負(fù)面影響。在后續(xù)的集中上市許可中，P R IME資格和相關(guān)信息將在歐洲公共評(píng)估報(bào)告（European Public Assessment Report）中提及。目前，EMA尚未建立被拒絕PRIME資格后的上訴機(jī)制，但是，申請(qǐng)人如果認(rèn)為有新的證據(jù)或數(shù)據(jù)支持其藥物的PRIME資格，可再次提交新的申請(qǐng)。EMA將任命不同的SAWP審查員和 EMA科學(xué)干事來(lái)審查這一新的申請(qǐng)。EMA會(huì)成立 1個(gè)監(jiān)督小組，由CHMP成員和來(lái)自CAT、孤兒藥委員會(huì) ( Committeefor Orphan Medicinal Products，COMP）、兒科藥委員會(huì)（Paediatric Committee，PDCO）與藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（Pharmacovigilance Risk AssessmentCommittee，PRAC）的代表組成，以確保PRIME計(jì)劃的一致性，并監(jiān)督實(shí)施結(jié)果和指南更新，以反映所取得的成績(jī)與經(jīng)驗(yàn)[13]。
3.4 PRIME程序的終止
當(dāng)EMA發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品不能滿足未滿足的臨床需求或者出現(xiàn)新的數(shù)據(jù)不再滿足PRIME的標(biāo)準(zhǔn)，EMA會(huì)通知申請(qǐng)人提供符合PRIME的說(shuō)明供官方評(píng)估，而且申請(qǐng)人也可以放棄PRIME的研發(fā)計(jì)劃。
3.5 獲益
獲得P R I M E 認(rèn)定的藥物的主要獲益：一是盡早從EM A 的C H M P 或CAT任命一名審評(píng)員（Rapporteur），在藥品上市許可申請(qǐng)（MAA）之前提供持續(xù)支持和幫助；二是與CHMP/CAT審評(píng)員、來(lái)自相關(guān)EMA科學(xué)委員會(huì)和工作組的多學(xué)科專家組以及EMA工作人員舉行首次啟動(dòng)會(huì)議，以提供總體研發(fā)計(jì)劃的初步指導(dǎo)、討論未來(lái)建議的關(guān)鍵研發(fā)步驟和注冊(cè)策略的開放性討論；三是設(shè)定EMA專門的聯(lián)絡(luò)人，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)整個(gè)研發(fā)計(jì)劃提供的支持，就總體研發(fā)計(jì)劃、重大發(fā)展里程碑和關(guān)鍵問(wèn)題提供科學(xué)建議，并可能涉及其他利益相關(guān)者[如衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（Health Technology Assessment，HTA）機(jī)構(gòu)和患者]；四是在申請(qǐng)上市許可時(shí)確認(rèn)加速評(píng)估的可能性。
申請(qǐng)人遞交PRIME申請(qǐng)后，如被認(rèn)定PRIME，EMA會(huì)指定一個(gè)SAWP成員和一個(gè)EMA科學(xué)人員并且會(huì)通知申請(qǐng)人開始啟動(dòng)程序。第30天會(huì)在SAWP全體會(huì)議上討論和建議。在第40天，CHMP采納最終的建議。藥物確認(rèn)符合PRIME之后，相關(guān)工作程序如下：①同時(shí)確認(rèn)產(chǎn)品符合集中程序申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)；②一個(gè)月時(shí)間內(nèi)指定審評(píng)員，如果是新技術(shù)治療藥物，指定CAT審評(píng)員（CAT Rapporteur）和CHMP協(xié)調(diào)員（CHMP Co-ordinator）；③EMA專門聯(lián)絡(luò)人；④首次會(huì)議，會(huì)議目的是促進(jìn)申請(qǐng)人與多學(xué)科專家評(píng)估團(tuán)隊(duì)和EMA之間的初步互動(dòng)。雖然參與者不會(huì)圍繞已確定的主題進(jìn)行詳細(xì)的科學(xué)和技術(shù)討論，但在啟動(dòng)會(huì)議期間，目的是就如何最好地解決任何已確定的問(wèn)題或確定潛在的其他問(wèn)題，就下一步行動(dòng)達(dá)成一致。在會(huì)議上，將介紹該產(chǎn)品的開發(fā)計(jì)劃和監(jiān)管策略。將通過(guò)相關(guān)監(jiān)管程序收到互動(dòng)建議（例如提交科學(xué)建議請(qǐng)求、兒科調(diào)查計(jì)劃的時(shí)間點(diǎn)）。此外，本次會(huì)議還可以討論監(jiān)管方面的問(wèn)題；⑤科學(xué)咨詢，將在科學(xué)建議程序的背景下提供科學(xué)指導(dǎo)，在科學(xué)建議程序中，將能夠收到關(guān)于研發(fā)計(jì)劃以及上市許可申請(qǐng)的重大問(wèn)題或特定關(guān)鍵問(wèn)題的意見；⑥定期更新。首次會(huì)議后，如果申請(qǐng)人確定了一個(gè)值得與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步討論的主題，應(yīng)聯(lián)系專職聯(lián)絡(luò)員，后者將就解決該問(wèn)題的適當(dāng)方式提供建議；⑦ 加速評(píng)估程序。評(píng)估獲得PRIME的產(chǎn)品是否會(huì)受益于加速評(píng)估程序，會(huì)在提交上市許可申請(qǐng)前2~3個(gè)月得到正式確認(rèn)[14]。
3.6 EMA PRIME申請(qǐng)情況
根據(jù)EMA發(fā)布的“PRIME：Analysis of the first5 years’experience”[15]，截至2021年6月30日申請(qǐng)PRIME情況如圖3所示，此期間內(nèi)獲得EMA認(rèn)定PRIME藥物共有95個(gè)，比例少于PRIME申請(qǐng)總數(shù)的30%。其中24個(gè)認(rèn)定PRIME的產(chǎn)品遞交上市申請(qǐng)，21個(gè)產(chǎn)品EMA完成了審評(píng)程序，其中18個(gè)產(chǎn)品（85.7%）獲得了上市批準(zhǔn)，1個(gè)產(chǎn)品（4.8%）上市失敗，2個(gè)產(chǎn)品（9.5%）撤回上市申請(qǐng)。
在獲得上市許可的18個(gè)產(chǎn)品中，抗腫瘤產(chǎn)品7個(gè)（38.9%）、抗感染產(chǎn)品2個(gè)（11.1%）、神經(jīng)方面適應(yīng)癥3個(gè)（16.7%）、其他適應(yīng)癥產(chǎn)品6個(gè)（33.3%），如圖4所示。
四我國(guó)現(xiàn)行的突破性治療的實(shí)施現(xiàn)狀
4.1 相關(guān)背景
2020年7月1日新的《藥品注冊(cè)管理辦法》開始實(shí)施，其中包括了突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序和特別審批程序四種藥品加快上市注冊(cè)程序，2020年7月8日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《突破性治療藥物審評(píng)工作程序》（以下簡(jiǎn)稱《工作程序》）等三個(gè)藥品加快上市程序的配套工作程序文件[3]。
4.2 突破性治療藥物程序適用范圍
根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》突破性治療藥物標(biāo)準(zhǔn)為藥物臨床試驗(yàn)期間，用于防治嚴(yán)重危及生命或者嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，且尚無(wú)有效防治手段或者與現(xiàn)有治療手段相比有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥或者改良型新藥等。
4.3 突破性治療藥物納入程序
4.3.1 突破性治療申請(qǐng)
《工作程序》中明確指出臨床試驗(yàn)期間申請(qǐng)人在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱“藥審中心”）網(wǎng)站（www.cde.org.cn）上的申請(qǐng)人之窗提出申請(qǐng)（按適應(yīng)癥分別提交），申請(qǐng)人提出申請(qǐng)納入突破性治療藥物程序的時(shí)間節(jié)點(diǎn)通常不晚于（中國(guó)）Ⅲ期臨床試驗(yàn)開展前。
4.3.2 突破性治療申請(qǐng)的審核
藥審中心根據(jù)該品種擬定的適應(yīng)癥（或者功能主治），對(duì)申請(qǐng)人提交的突破性治療藥物程序申請(qǐng)進(jìn)行審核，必要時(shí)，可以組織召開專家咨詢委員會(huì)論證。
藥審中心應(yīng)當(dāng)在接到申請(qǐng)后45日內(nèi)將審核結(jié)果反饋申請(qǐng)人。因品種特性，確需延長(zhǎng)審核時(shí)限的，延長(zhǎng)的時(shí)限不超過(guò)原審核時(shí)限的二分之一，經(jīng)藥審中心負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后，由項(xiàng)目管理人員告知申請(qǐng)人延期時(shí)限及原因。
4.3.3 公示納入
藥審中心對(duì)擬納入突破性治療藥物程序的品種具體信息和理由予以公示，包括藥物名稱、申請(qǐng)人、擬定適應(yīng)癥（或者功能主治）、申請(qǐng)日期、擬納入理由等。公示5日內(nèi)無(wú)異議的即納入突破性治療藥物程序；對(duì)公示品種提出異議的，應(yīng)當(dāng)在5日內(nèi)向藥審中心提交書面意見并說(shuō)明理由；藥審中心在15日內(nèi)另行組織論證后作出決定并通知各相關(guān)方。在納入突破性治療藥物程序前，申請(qǐng)人可以提出撤回申請(qǐng)，并書面說(shuō)明理由。
4.4 獲益
藥審中心對(duì)納入突破性治療藥物程序的藥物優(yōu)先配置資源進(jìn)行溝通交流，加強(qiáng)指導(dǎo)并促進(jìn)藥物研發(fā)。申請(qǐng)人做好準(zhǔn)備工作后提出與藥審中心進(jìn)行溝通交流的申請(qǐng)。藥物臨床試驗(yàn)期間的溝通交流包括首次溝通交流、因重大安全性問(wèn)題/重大技術(shù)問(wèn)題而召開的會(huì)議、藥物臨床試驗(yàn)關(guān)鍵階段會(huì)議以及一般性技術(shù)問(wèn)題咨詢等，藥審中心予以優(yōu)先處理。對(duì)于納入突破性治療藥物程序的品種，申請(qǐng)人經(jīng)評(píng)估符合相關(guān)條件的，也可以在申請(qǐng)藥品上市許可時(shí)提出附條件批準(zhǔn)申請(qǐng)和優(yōu)先審評(píng)審批申請(qǐng)。
4.5 突破性治療終止程序
對(duì)納入突破性治療藥物程序的藥物臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)不再符合納入條件時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)向藥審中心提出終止程序。藥審中心發(fā)現(xiàn)不再符合納入條件的，應(yīng)當(dāng)告知申請(qǐng)人，申請(qǐng)人可以在10日內(nèi)向藥審中心提交書面說(shuō)明，由藥審中心組織論證，在30日內(nèi)作出決定后通知申請(qǐng)人。對(duì)于申請(qǐng)人未在10日內(nèi)向藥審中心提交書面說(shuō)明的，或者經(jīng)論證作出決定不符合納入條件的，藥審中心應(yīng)當(dāng)及時(shí)終止該品種的突破性治療藥物程序。
4.6 突破性治療藥物在我國(guó)申報(bào)情況
截至2021年12月31日，藥審中心共收到410個(gè)突破性治療藥物程序申請(qǐng)，共有62個(gè)申請(qǐng)納入突破性治療藥物程序，審核通過(guò)率約為15%，遠(yuǎn)低于美國(guó)FDA 40%的BTD認(rèn)定比例和歐洲PRIME約30%的認(rèn)定比例。
突破性治療申請(qǐng)審核不通過(guò)的原因主要包括兩類，一是法規(guī)原因，例如境外已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥；已完成新藥上市申請(qǐng)前（pre-NDA）溝通交流并同意遞交NDA；同一個(gè)申請(qǐng)包含多個(gè)適應(yīng)癥；二是數(shù)據(jù)原因，主要包括樣本量過(guò)少、數(shù)據(jù)不穩(wěn)?。划?dāng)前數(shù)據(jù)不能體現(xiàn)療效突出；人群定義不清晰以及無(wú)臨床研究數(shù)據(jù)。在《抗腫瘤新藥突破性治療藥物認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)及考慮》[16]中，提到另外兩條不通過(guò)的原因：一是未提供可靠的歷史數(shù)據(jù)，尤其對(duì)于非隨機(jī)對(duì)照研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)；二是潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)影響了臨床優(yōu)勢(shì)的評(píng)價(jià)。
在410個(gè)突破性治療藥物程序申請(qǐng)中，抗腫瘤藥物的申請(qǐng)為60.00%（246個(gè)），與美國(guó)BTD中抗腫瘤產(chǎn)品比例接近（56.90%），其次是神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物和皮膚五官藥物各占6.10%，循環(huán)系統(tǒng)疾病藥物5.85%，其他占21.95%。其中37個(gè)已獲得FDA的BTD認(rèn)定，3個(gè)已獲得EMA的PRIME資格認(rèn)定（同時(shí)也獲得了FDA的BTD認(rèn)定）。
五 美歐相關(guān)制度對(duì)我國(guó)突破性治療藥物程序的啟示
我國(guó)突破性治療藥物程序與美國(guó)BTD和歐盟PRIME的法規(guī)對(duì)比見表1。
我國(guó)突破性治療藥物的實(shí)施目前尚處于初級(jí)階段，借鑒FDA的BTD和EMA的PRIME的相對(duì)成熟的管理，對(duì)我國(guó)突破性治療藥物程序的實(shí)施建議如下。
5.1 明確突破性治療藥物申請(qǐng)遞交數(shù)據(jù)要求
《工作程序》中要求申請(qǐng)人在申請(qǐng)表中列明可根據(jù)該藥物符合的突破性治療藥物程序的適用情形，簡(jiǎn)要闡述尚無(wú)有效防治手段，或者與現(xiàn)有治療手段相比有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的臨床證據(jù)，同時(shí)說(shuō)明現(xiàn)有治療手段、藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、對(duì)照藥的選擇、研究人群、臨床終點(diǎn)、研究結(jié)果和統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果等。EMA則細(xì)化了PRIME不同的研發(fā)階段包括早期臨床和臨床研發(fā)階段的技術(shù)要求，為申請(qǐng)人提供詳細(xì)指導(dǎo)，一定程度可以避免由于申請(qǐng)數(shù)據(jù)不足被否決的可能性，避免審評(píng)資源的浪費(fèi)。
更加明確突破治療藥物申請(qǐng)遞交技術(shù)資料要求可以指導(dǎo)申請(qǐng)人提出申請(qǐng)，提高突破性治療藥物申請(qǐng)的通過(guò)率，并且可以提升申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通交流，有利于加快藥物批準(zhǔn)上市。建議我國(guó)的突破性治療藥物申請(qǐng)的技術(shù)資料在實(shí)踐中不斷積累，逐步明確、完善突破性治療藥物所需的技術(shù)資料要求。在明確突破性治療藥物申請(qǐng)遞交數(shù)據(jù)要求的前提下，發(fā)揮申請(qǐng)人的主體責(zé)任，提高遞交資料的成熟度和完整性。
5.2 制訂并公開突破性治療藥物審評(píng)管理規(guī)范
FDA BTD審評(píng)管理規(guī)范，對(duì)于突破性治療認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)、程序、審評(píng)團(tuán)隊(duì)成員職責(zé)等都有詳細(xì)的規(guī)定，而且信息公開透明，起到了為申請(qǐng)人和審評(píng)人員提供明確的指導(dǎo)和互相監(jiān)督的作用。
建議我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)參考FDA BTD制定并公開突破性治療藥物的詳細(xì)認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)及程序，為申請(qǐng)人和審評(píng)人員提供明確的指導(dǎo)。同時(shí)充分發(fā)揮項(xiàng)目管理員職能，促進(jìn)審評(píng)團(tuán)隊(duì)與申請(qǐng)人之間溝通交流。
5.3 充分發(fā)揮審評(píng)人員在突破性治療藥物認(rèn)定和管理中的主導(dǎo)作用
FDA在審核申請(qǐng)人遞交的pre-IND申報(bào)資料時(shí)，要求主動(dòng)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品符合BTD條件并主動(dòng)告知申請(qǐng)人。并在產(chǎn)品認(rèn)定BTD之后，除了CDER和申請(qǐng)人正式會(huì)議之外的溝通，項(xiàng)目管理人員在30日內(nèi)通過(guò)電話會(huì)議、信息詢問(wèn)和郵箱作為工具進(jìn)行主要問(wèn)題討論，迅速交換信息和解決問(wèn)題。FDA強(qiáng)調(diào)BTD程序會(huì)配備有經(jīng)驗(yàn)的審評(píng)人員，這在未來(lái)審評(píng)機(jī)構(gòu)和申請(qǐng)人的溝通當(dāng)中起著至關(guān)重要的作用。因?yàn)橛匈Y歷的審評(píng)人員會(huì)有足夠的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，會(huì)為未來(lái)的臨床計(jì)劃和臨床設(shè)計(jì)提供更全面的指導(dǎo)意見，提高溝通的效率。充分、高效地利用配置給突破性治療藥物審評(píng)資源，充分發(fā)揮審評(píng)人員在突破性治療藥物認(rèn)定和管理中的主導(dǎo)作用。
六 我國(guó)藥物突破性治療的展望
突破性治療藥物的認(rèn)定是鼓勵(lì)具有臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥加快審評(píng)審批的又一重大舉措，《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》和《突破性治療藥物審評(píng)工作程序》（試行）為研究和創(chuàng)制具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥物提供了制度保障和技術(shù)支持。藥物納入突破治療性治療程序后，申請(qǐng)人可以在臨床試驗(yàn)階段通過(guò)與CDE頻繁的溝通交流優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在申報(bào)上市時(shí)可以申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)審批程序，進(jìn)而縮短上市時(shí)間。
我國(guó)突破性治療藥物的制度剛剛起步，實(shí)施效果初現(xiàn)，但尚未形成成熟的認(rèn)定體系，突破性治療藥物審評(píng)工作程序雖然明確了該程序的適應(yīng)范圍和適用條件、工作程序和工作要求，但是在流程設(shè)計(jì)、技術(shù)要求及審評(píng)資源配置上還需要與業(yè)界一同深入研究完善。
實(shí)施突破性治療藥物認(rèn)定的最終目的是為了通過(guò)早期臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)具有突出臨床優(yōu)勢(shì)的藥物，縮短其臨床研發(fā)周期，使得罹患嚴(yán)重危及生命或嚴(yán)重影響生存質(zhì)量疾病的患者早日獲得更好的治療。為此，可借鑒FDA、EMA經(jīng)驗(yàn)，不斷完善認(rèn)定流程，保證動(dòng)態(tài)獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估貫穿其中，充分發(fā)揮審評(píng)人員在突破性治療藥物認(rèn)定和管理中的主導(dǎo)作用，在藥物臨床試驗(yàn)研發(fā)階段深入指導(dǎo)申請(qǐng)人開展相關(guān)研究，進(jìn)而加快藥品上市，最終造福廣大患者。
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