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摘要 目的：綜述塑料類藥包材中常用抗氧劑的種類和特性、檢測(cè)方法和分析策略，為藥品及藥包材行業(yè)檢測(cè)人員開展藥品與包材的相容性研究提供參考。方法：基于《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和國內(nèi)外藥典及相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)塑料類藥包材抗氧劑的類型、檢測(cè)方法和分析策略進(jìn)行匯總分析。結(jié)果與結(jié)論：常用的塑料類藥包材抗氧劑類型有受阻酚類抗氧劑、亞磷酸酯類抗氧劑、硫代酯類抗氧劑及復(fù)合類抗氧劑。根據(jù)抗氧劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和光學(xué)性質(zhì)，常用的分析方法有紅外光譜法、核磁共振法、氣相色譜法、高效液相色譜法、超高效超臨界色譜分析法。為全面和高效檢測(cè)塑料類藥包材中的抗氧劑，需要從提取方法、提取溶劑、定性鑒別和定量分析等多方面統(tǒng)籌考慮，綜合施策。塑料類藥包材中抗氧劑的分析正朝著高通量、信息化、集成化的方向發(fā)展。

1前言

抗氧劑常被添加至塑料材料中，是用于抑制或降低塑料大分子的熱氧化反應(yīng)速度，提高塑料材料的耐熱性能，延緩塑料材料的降解、老化過程，延長(zhǎng)塑料制品使用壽命的化學(xué)助劑?？寡鮿┰谒芰袭a(chǎn)品中應(yīng)用最為廣泛，既廣泛用于各種不同分子結(jié)構(gòu)的塑料材料，也廣泛用于塑料的聚合合成、造粒、儲(chǔ)存、加工、使用各個(gè)環(huán)節(jié)。

抗氧劑在使用過程中不斷向聚合物材料表面遷移，抗氧劑品種選擇不當(dāng)或添加量過高時(shí)，易導(dǎo)致抗氧劑遷移、溶出至包裝內(nèi)容物[1-2]。抗氧劑及其降解產(chǎn)物具有一定的毒性，遷移至包裝內(nèi)藥品時(shí)，易危害藥品安全[3-4]，因此，藥包材中抗氧劑的含量以及藥包材與藥品的相容性是藥包材質(zhì)控關(guān)注的重點(diǎn)?！吨腥A人民共和國藥典》2020年版9621通則“藥包材通用要求指導(dǎo)原則”要求藥物制劑在選擇藥包材時(shí)必須進(jìn)行藥包材與藥物的相容性研究，評(píng)價(jià)藥包材對(duì)藥物質(zhì)量的影響，研究?jī)?nèi)容包括藥包材中添加劑的提取研究和藥品中添加劑的遷移研究。國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》列出了塑料藥包材抗氧劑的列表和限度，并指出若包裝容器各組件所用抗氧劑為列表收錄的添加劑，且含量低于限度，則認(rèn)為抗氧劑的用量符合要求，若包裝容器各組件所用抗氧劑不在列表中，則需要提供該抗氧劑在包裝材料中使用和用量的依據(jù)。歐洲藥典以白名單形式收載了部分塑料藥包材抗氧劑的信息，并規(guī)定每種樹脂添加抗氧劑的種類不得超過3種，單種抗氧劑的量不得超過0.3%，總量不得超過0.3%。鑒于藥包材的安全性要求，藥包材中使用的抗氧劑相應(yīng)具有較高的安全性要求，抗氧劑的選擇相對(duì)而言范圍較窄，但同樣面臨檢測(cè)是否全面，檢測(cè)是否準(zhǔn)確的問題。本文整理了塑料類藥包材抗氧劑的基本情況及檢測(cè)分析策略，以供藥品及藥包材行業(yè)檢測(cè)人員開展藥包材質(zhì)量控制及藥品與包材相容性研究使用。

2抗氧劑的種類和特性

塑料在自然環(huán)境中緩慢發(fā)生氧化降解反應(yīng)，反應(yīng)遵循自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)機(jī)理[5-6]。反應(yīng)過程為塑料（RH）弱鍵處的碳?xì)滏I（C-H）在外界環(huán)境作用下發(fā)生斷裂，產(chǎn)生初級(jí)自由基（R·），初級(jí)自由基與氧氣作用生成過氧自由基（ROO·），過氧自由基進(jìn)一步與塑料反應(yīng)，生成各種氧化物（ROH），反應(yīng)示意圖見圖1。氧化降解反應(yīng)不斷破壞塑料的物理、化學(xué)性能和生物安全性。氧化降解反應(yīng)的活性中心是初級(jí)自由基和過氧自由基，不斷積累的過氧化物對(duì)反應(yīng)起自動(dòng)催化作用。阻止或減緩塑料的氧化降解反應(yīng)一般采取兩個(gè)辦法：一是終止已產(chǎn)生的活性自由基，使其不能進(jìn)行鏈傳遞反應(yīng)；二是分解生成的過氧化物，防止產(chǎn)生新的引發(fā)自由基。

抗氧劑主要通過上述兩條途徑阻止或減緩塑料的氧化降解反應(yīng)。塑料藥包材抗氧劑除滿足上述要求外，還應(yīng)具有較高的安全性，實(shí)踐中篩選出的藥包材用抗氧劑主要有三類：受阻酚類抗氧劑、亞磷酸酯類抗氧劑、硫代酯類抗氧劑。這三類抗氧劑在作用機(jī)理上具有一定的差異性。單用一類抗氧劑往往不能取得預(yù)期的抗氧化效果，實(shí)踐生產(chǎn)中常用復(fù)合類抗氧劑，如受阻酚類抗氧劑復(fù)合亞磷酸酯類抗氧劑，以達(dá)到更為全面的抗氧化效果。

2.1 受阻酚類抗氧劑

受阻酚類抗氧劑[7-9]是塑料材料的主抗氧劑，發(fā)揮終止活性自由基進(jìn)行鏈傳遞的作用。該類抗氧劑苯環(huán)上連有羥基，鄰對(duì)位的供電子基團(tuán)使羥基上的氫非?；钴S。羥基上的氫活性大于塑料高分子鏈上的氫，與塑料材料的氧化自由基反應(yīng)，阻止自由基與塑料的進(jìn)一步反應(yīng)，中斷活性鏈的增長(zhǎng)，從而阻止塑料的氧化降解。受阻酚類抗氧劑與自由基生成的苯氧自由基較為穩(wěn)定，可作為自由基捕獲劑，捕獲高分子聚合物氧化產(chǎn)生的自由基，阻止鏈反應(yīng)。

受阻酚類抗氧劑按分子結(jié)構(gòu)可分為單酚（如BHT）、雙酚（如2246、雙酚A）、多酚（如1010、1076）、氮雜環(huán)多酚（如3114）等品種。單酚、雙酚因分子量較低，揮發(fā)性和遷移性較大，易使塑料產(chǎn)品著色，使用量下降。多酚是目前塑料抗氧劑的主導(dǎo)產(chǎn)品，其中抗氧劑1010 [四（β-（3,5-二叔丁基-4-羥基苯基）丙酸）季戊四醇酯]是常規(guī)主抗氧劑中相對(duì)分子質(zhì)量最大（Mw=1178）、官能團(tuán)最多（4個(gè)）的抗氧劑，具有揮發(fā)性低、不易遷移、耐萃取、熱穩(wěn)定性高、 持效性長(zhǎng)的特點(diǎn)，并且不著色，消費(fèi)量最大。氮雜環(huán)多酚抗氧劑主要品種為抗氧劑3114，具有3個(gè)官能團(tuán)，是熔點(diǎn)最高的抗氧劑產(chǎn)品，可耐受高溫生產(chǎn)工藝。由于分子量和熔點(diǎn)高，揮發(fā)性小，遷移性小，耐水抽出性好，可賦予塑料優(yōu)良的耐熱氧化性和耐光氧化性。

2.2 亞磷酸酯類抗氧劑、硫代酯類抗氧劑

亞磷酸酯類抗氧劑[10-13]和硫代酯類抗氧劑[14]是塑料材料的輔助抗氧劑，主要作用是分解塑料氧化生成的過氧化物。過氧化物的生成和集聚是塑料降解過程中的關(guān)鍵步驟，當(dāng)過氧化物達(dá)到一定濃度時(shí)，過氧化物產(chǎn)生新的自由基，快速推進(jìn)自由基氧化反應(yīng)。亞磷酸酯類抗氧劑和硫代酯類抗氧劑分子中的磷或硫原子可將塑料氧化反應(yīng)中高活性的過氧化物還原成相應(yīng)的醇，自身轉(zhuǎn)化為磷酸酯或SO2、SO3等。亞磷酸酯類抗氧劑常見品種有抗氧劑168，硫代酯類抗氧劑應(yīng)用最為廣泛的是3,3-硫代二丙酸酯類。

亞磷酸酯類抗氧劑中的磷為第Ⅴ主族元素，在化學(xué)價(jià)態(tài)為三價(jià)時(shí)，磷的電子軌道上具有一對(duì)未成鍵的電子，表現(xiàn)出較強(qiáng)的親核能力，對(duì)于空間位阻較小的烷基亞磷酸酯，亞磷酸酯抗氧劑更易被親核試劑進(jìn)攻，因此亞磷酸酯抗氧劑易發(fā)生水解?？寡鮿?68在一定的條件下會(huì)降解產(chǎn)生2,4-二叔丁基苯酚和三（2,4-二-叔丁基苯基）磷酸酯等降解產(chǎn)物[15]。

2.3 復(fù)合類抗氧劑

復(fù)合類抗氧劑[16-17]由兩種或兩種以上不同類型的抗氧劑復(fù)配而成。作為氫供體捕捉過氧化自由基的主抗氧劑與作為過氧化物分解劑的輔助抗氧劑常復(fù)配使用，具有較強(qiáng)的協(xié)效作用，優(yōu)于兩種抗氧劑單獨(dú)使用的效果。例如，受阻酚類抗氧劑與亞磷酸酯類抗氧劑復(fù)合時(shí)，受阻酚類抗氧劑捕捉過氧化自由基，將其變成過氧化物，亞磷酸酯類化合物分解過氧化物，抑制過氧化物引發(fā)的自動(dòng)催化反應(yīng)，避免聚合物降解。如果單獨(dú)使用受阻酚類抗氧劑，將無法阻止過氧化物的自動(dòng)催化作用，使得材料仍有發(fā)生熱氧老化的風(fēng)險(xiǎn)。如果單獨(dú)使用亞磷酸酯類化合物，會(huì)因其不具備捕捉過氧化自由基的能力，而無法阻止聚合物氧化降解。

復(fù)合型抗氧劑已成為當(dāng)前塑料抗氧劑發(fā)展的主要趨勢(shì)，受阻酚類抗氧劑與亞磷酸酯類抗氧劑配合體系產(chǎn)品居復(fù)合抗氧劑的主導(dǎo)地位。隨著高分子材料產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，國內(nèi)外對(duì)于高性能抗氧劑的需求也在日益提高，未來藥包材中抗氧劑將朝著耐遷移（高相對(duì)分子質(zhì)量）、多功能（復(fù)合型）和環(huán)保的方向發(fā)展[18]。

3抗氧劑的檢測(cè)分析策略

塑料藥包材中的抗氧劑多屬于混合添加，在塑料藥包材的儲(chǔ)存和使用過程中，抗氧劑發(fā)揮抗氧化效果，逐步降解為降解產(chǎn)物，因此抗氧劑的分析檢測(cè)實(shí)質(zhì)上為抗氧劑及其降解產(chǎn)物的檢測(cè)。在抗氧劑及其降解產(chǎn)物未知的情況下，全面檢測(cè)和高效檢測(cè)是抗氧劑分析檢測(cè)考慮的重點(diǎn)。全面檢測(cè)指的是可以對(duì)塑料藥包材中的抗氧劑及降解產(chǎn)物實(shí)現(xiàn)全面的檢測(cè)，不遺漏抗氧劑及降解產(chǎn)物。高效檢測(cè)指的是利用盡可能少的檢測(cè)次數(shù)檢測(cè)盡可能多的抗氧劑及降解產(chǎn)物。因此抗氧劑的分析策略應(yīng)圍繞全面檢測(cè)和高效檢測(cè)而展開。總體而言，抗氧劑的分析可以分為兩個(gè)方面，一是提取，二是檢測(cè)。

3.1 提取

在提取階段，實(shí)現(xiàn)全面檢測(cè)和高效檢測(cè)主要依賴于提取方法的回收率和有效性。

常用于塑料藥包材中的抗氧劑及降解產(chǎn)物的提取方法有回流萃取法、索氏提取法、超聲波輔助萃取法、微波輔助萃取法、加速溶劑萃取法、超臨界流體萃取法。提取塑料材料前，需對(duì)樣品進(jìn)行粉碎處理，或液氮冷卻破碎，或剪碎處理。

回流萃取法分兩種情形：一是基于待測(cè)物質(zhì)與溶劑的相似相溶原理，使待測(cè)物質(zhì)從聚合物中遷移出來；另一種是溶解沉淀，聚合物顆粒置于溶解劑加熱回流，形成澄清溶液，加入聚合物沉淀劑使聚合物沉淀，離心過濾將待測(cè)物質(zhì)與聚合物基質(zhì)分離。萃取溶劑常選擇萃取能力較強(qiáng)的溶劑，如三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醇等。實(shí)際應(yīng)用中常根據(jù)實(shí)際情況使用混合溶劑。該法耗費(fèi)溶劑量大，但操作簡(jiǎn)單，提取效果好。譚明國等[4]采用甲苯作為提取溶劑，以回流萃取法對(duì)三層共擠輸液用袋中的抗氧劑1010、抗氧劑330、抗氧劑1076、抗氧劑168進(jìn)行提取，回收率為70%~130%。張盧燕等[19]以乙腈為溶劑，回流萃取聚丙烯瓶中的抗氧劑1076、抗氧劑1010、抗氧劑168以及抗氧劑330，回收率為94.1%~98.8%。

索氏提取法主要借助于索氏提取器，利用溶劑回流和虹吸原理對(duì)待測(cè)物進(jìn)行連續(xù)提取。索氏提取可實(shí)現(xiàn)連續(xù)化提取，萃取效率高，提取成本低，但消耗有機(jī)溶劑量大，耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)。超聲波萃取法借助超聲波的機(jī)械效應(yīng)和熱效應(yīng)使分子運(yùn)動(dòng)加速，加速溶劑對(duì)目標(biāo)化合物的提取，具有萃取時(shí)間短、溶劑用量少、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。

微波萃取法利用微波對(duì)溶劑與固體基質(zhì)混合物共同加熱，使得基體物質(zhì)的某些區(qū)域或萃取體系中的某些組分被選擇性加熱，被萃取物質(zhì)從基體或體系中分離，進(jìn)入介電常數(shù)較小、微波吸收能力相對(duì)差的萃取劑中。該法提取時(shí)間短、溶劑消耗量少且回收率高。通常具有高介電常數(shù)的極性分子如甲醇、水等可吸收微波輻射，用于加熱萃取體系。李樾等[20]采用微波萃取法提取塑料輸液包裝材料與容器中抗氧劑1010、抗氧劑330、抗氧劑1076、抗氧劑168，回收率為96.8％～103.7％。王會(huì)娟等[21]以二氯甲烷為溶劑，采用微波萃取法提取聚丙烯薄膜材料中的抗氧劑1076、抗氧劑1010、抗氧劑168以及抗氧劑BHT。

加速溶劑萃取是在特定設(shè)備中，在較高的壓力和溫度下進(jìn)行的自動(dòng)化液固萃取方法。由于萃取室的壓力較高，溶劑的沸點(diǎn)高于其常壓下的沸點(diǎn)，加速了目標(biāo)物從材料中解吸和溶解于溶劑的速度，同時(shí)高壓加速了溶劑向材料內(nèi)的滲透，增強(qiáng)了溶劑的萃取能力。相對(duì)于傳統(tǒng)萃取方法，加速溶劑萃取具有提取時(shí)間短、溶劑用量少、回收率高和重現(xiàn)性好的優(yōu)點(diǎn)，但設(shè)備成本昂貴。

超臨界流體萃取法是利用超臨界流體（CO2）作為提取溶劑，通過調(diào)整溫度和壓力改變提取溶劑的性質(zhì)，實(shí)現(xiàn)對(duì)固體或液體中目標(biāo)化合物萃取的技術(shù)。超臨界流體兼有氣體和液體的優(yōu)勢(shì)：擴(kuò)散能力強(qiáng)、傳輸速度快、具有較好的溶解性。超臨界流體的萃取能力取決于萃取的溫度和壓力，通過調(diào)節(jié)壓力和溫度，可將組分按溶解度大小依次萃取出來。超臨界流體萃取不需要使用大量有機(jī)溶劑，是一種環(huán)保的萃取方法，但是方法重復(fù)性有待提高、溫度和壓力較難控制、設(shè)備較為昂貴。

目前，藥品包裝材料多為聚丙烯、高密度聚乙烯以及低密度聚乙烯，材料晶體度高，分子排列緊密，提取其中的抗氧劑具有一定的難度?？傮w而言，回流萃取法、索氏提取法等提取方法，操作簡(jiǎn)單，但溶劑消耗量大、提取時(shí)間長(zhǎng)；加速溶劑萃取法和超臨界流體萃取法等提取方法，自動(dòng)化程度高，但設(shè)備較為昂貴且提取重現(xiàn)性較差；微波輔助萃取法的溶劑消耗量小、提取時(shí)間短、提取速度快、提取效率高，應(yīng)用較為廣泛。

3.2 檢測(cè)方法

根據(jù)抗氧劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)和光學(xué)特征，目前抗氧劑的檢測(cè)方法有紅外光譜法、核磁共振法、氣相色譜法、高效液相色譜法、超高效超臨界色譜分析法。紅外光譜法、核磁共振法通常用于抗氧劑的定性分析。氣相色譜法和氣相色譜-質(zhì)譜法主要針對(duì)于分析分子量較小、沸點(diǎn)低的抗氧劑；高效液相色譜法、液相色譜-質(zhì)譜法主要用于分析分子量較大、沸點(diǎn)高的抗氧劑，其中高效液相色譜法、液相色譜-質(zhì)譜法具有更廣的適用范圍。超臨界流體色譜法因良好的分離分析效果也得到廣泛應(yīng)用。抗氧劑的檢測(cè)除了離線的分析檢測(cè)模式，還有連續(xù)的分析檢測(cè)模式。目前已有連續(xù)的分析檢測(cè)模式借助于提取和分析檢測(cè)的連續(xù)接口，實(shí)現(xiàn)提取和分析檢測(cè)的自動(dòng)化。

紅外光譜法利用化學(xué)基團(tuán)的特征吸收譜帶定性分析化合物。紅外光譜沒有分離功能，反映樣品中全部化合物的結(jié)構(gòu)信息。參考紅外標(biāo)準(zhǔn)圖譜或者標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的紅外圖譜，可利用化學(xué)基團(tuán)的特征吸收譜帶判斷材料中添加劑類型，獲得快速的定性分析信息。但是相較于其他具有良好分離效果的檢測(cè)技術(shù)，紅外光譜不太適合作為抗氧劑定量分析手段，實(shí)際應(yīng)用情形并不多見。

核磁共振法根據(jù)化學(xué)位移定性分析化合物或根據(jù)峰面積定量分析化合物。同樣，核磁共振法沒有分離功能，反映樣品中全部化合物的混合信息。參考核磁標(biāo)準(zhǔn)圖譜或者標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的核磁圖譜，可判斷材料中添加劑類型。參考標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的峰面積譜，可定量計(jì)算材料中某個(gè)添加劑的含量。但是由于核磁共振法得到的是混合信息，易受待測(cè)物的復(fù)雜程度影響，同樣不太適合作為抗氧劑的定量分析手段，實(shí)際應(yīng)用情形并不多見。

氣相色譜法以毛細(xì)管柱為分離柱，以氣體作為流動(dòng)相，以氫火焰離子化檢測(cè)器、電子捕獲檢測(cè)器、質(zhì)譜檢測(cè)器等為檢測(cè)器，對(duì)低沸點(diǎn)、易揮發(fā)的小分子量化合物進(jìn)行定性定量分析。氣相色譜法具有分離效果好、分析效率高、分析靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，可有效完成對(duì)易揮發(fā)性抗氧劑[22-25]的定性定量分析任務(wù)。研究人員[26]采用氣相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜儀（GC-TOF-MS）對(duì)抗氧劑168的降解產(chǎn)物進(jìn)行定性分析。以電子轟擊電離作為質(zhì)譜離子源的氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)已有商用圖譜庫（NIST庫），方便日?？焖俣ㄐ苑治龉ぷ鳌５?，氣相色譜法不適合于難揮發(fā)、強(qiáng)極性、大分子量和熱不穩(wěn)定化合物的分析，難以滿足塑料藥包材中不揮發(fā)性抗氧劑的分析任務(wù)。對(duì)化合物進(jìn)行衍生化處理以便適應(yīng)氣相測(cè)定方法，無疑將增加分析難度。

高效液相色譜法是抗氧劑檢測(cè)中應(yīng)用最為廣泛的方法，以色譜柱為分離柱，以液體溶劑為流動(dòng)相，以紫外、質(zhì)譜等為檢測(cè)器，適用于大部分抗氧劑及降解產(chǎn)物的定性定量分析，特別適合于高沸點(diǎn)、熱穩(wěn)定性差、難揮發(fā)的大分子量化合物的分析，具有良好的專屬性、靈敏度與準(zhǔn)確度。研究人員借助高效液相可同時(shí)測(cè)定多個(gè)抗氧劑[27-32]及抗氧劑的降解產(chǎn)物[33-35]。藥包材中常用抗氧劑1010、1076、330及168經(jīng)甲苯-甲醇混合溶液微波萃取后，經(jīng)HPLC分析[20]，以乙腈-四氫呋喃-水混合液為流動(dòng)相，以紫外為檢測(cè)器，方法準(zhǔn)確率良好。張?jiān)频萚36]采用超高效超臨界色譜分析聚合物制品中7種添加劑，其中4種抗氧劑的加標(biāo)回收率為69.9%～106.6%。另外，液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)具有靈敏度高的測(cè)量?jī)?yōu)勢(shì)，適合痕量抗氧劑及降解產(chǎn)物的分析，是液相-紫外檢測(cè)技術(shù)的良好補(bǔ)充。王成云等[37]采用電噴霧正負(fù)離子模式，在一定質(zhì)量范圍內(nèi)進(jìn)行一級(jí)質(zhì)譜全掃描，利用保留時(shí)間和準(zhǔn)分子離子精確質(zhì)量數(shù)進(jìn)行篩查，利用二級(jí)質(zhì)譜圖進(jìn)行確證，完成了對(duì)21種抗氧劑的篩查。Reingruber等人[38]分析了6種抗氧劑（ADK Stab AO-60、Everfos 168、Kinox 30、Irganox 3114、Irganox1076和Cyanox 1790）的降解情況，比較高效液相-紫外與高效液相-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)降解產(chǎn)物的檢測(cè)效果，發(fā)現(xiàn)以大氣壓光電離（Atmospheric-pressurePhotoionization，APPI）作為電離源的高效液相-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)更具有檢測(cè)抗氧劑降解產(chǎn)物的優(yōu)勢(shì)，可準(zhǔn)確評(píng)估抗氧劑的含量。但是，對(duì)于液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)而言，由于不同品牌的設(shè)計(jì)差異，目前還沒有商業(yè)化的液質(zhì)圖譜庫用于日常定性分析。

3.3 分析策略

對(duì)于具體藥包材中抗氧劑的分析而言，首先有必要收集盡可能多的配方和生產(chǎn)工藝信息，了解產(chǎn)品組成和生產(chǎn)工藝中組分變化情況，初步確定待測(cè)目標(biāo)物。

其次根據(jù)藥包材及抗氧劑的情況，選擇合適的提取方式和提取溶劑。回流萃取法、索氏提取法、超聲波輔助萃取、微波輔助萃取對(duì)儀器的要求相對(duì)較低，其中微波輔助萃取在環(huán)保和提取效率上具有較高的優(yōu)勢(shì)。加速溶劑萃取、超臨界流體萃取對(duì)儀器的要求相對(duì)較高，在實(shí)驗(yàn)室條件允許的情況下，通過對(duì)提取方法進(jìn)行優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)提取效率最大化。提取用溶劑對(duì)提取效果具有顯著的影響，提取用溶劑可用混合溶劑，通常含有兩種溶劑，一種為材料的溶脹劑，另一種為抗氧劑的溶解劑，溶脹劑和溶解劑達(dá)到合適的配比時(shí)，可得到滿意的提取效果。

再次，分析人員在了解包裝材料中抗氧劑及其降解產(chǎn)物的情況下，可選擇針對(duì)性的氣相或液相方法直接分析測(cè)定。氣相方法適合于半揮發(fā)性抗氧劑及降解產(chǎn)物的分析，液相方法適合于無揮發(fā)性抗氧劑及降解產(chǎn)物的分析。但是，通常來說，分析人員有必要借助于氣質(zhì)或液質(zhì)篩查技術(shù)輔助鑒別抗氧劑及其降解產(chǎn)物的存在情況，氣質(zhì)和液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)均基于標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)庫開展篩查。

目前，氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)有通用數(shù)據(jù)庫，可直接應(yīng)用。氣質(zhì)譜庫中未收載的抗氧劑及降解產(chǎn)物，需要自行建立數(shù)據(jù)庫。液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)暫無通用數(shù)據(jù)庫。對(duì)于液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)而言，即使在相同的電離模式下，不同品牌質(zhì)譜儀的電離參數(shù)不同，相應(yīng)準(zhǔn)分子離子峰豐度具有差異，不利于建立統(tǒng)一的液質(zhì)數(shù)據(jù)庫。目前研究人員傾向于依靠準(zhǔn)分子離子峰和相同碰撞能量下碎片離子的豐度建立標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)庫，即以二級(jí)質(zhì)譜建立標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)數(shù)據(jù)庫，如利用三重四級(jí)桿質(zhì)譜儀或飛行時(shí)間質(zhì)譜儀建立質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫，實(shí)現(xiàn)鑒定作用。實(shí)際工作中，氣質(zhì)數(shù)據(jù)庫和液質(zhì)數(shù)據(jù)庫可聯(lián)合使用，氣質(zhì)數(shù)據(jù)庫可定性鑒別半揮發(fā)性的抗氧劑和抗氧劑的降解產(chǎn)物，液質(zhì)數(shù)據(jù)庫可定性鑒別抗氧劑和抗氧劑的降解產(chǎn)物，兩者可實(shí)現(xiàn)部分抗氧劑和降解產(chǎn)物的相互佐證。

最后，在定性的基礎(chǔ)上，可根據(jù)抗氧劑及降解產(chǎn)物的含量，選擇適當(dāng)?shù)亩糠治黾夹g(shù)。氣相色譜法、高效液相色譜法、超高效超臨界色譜分析法依賴于標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可對(duì)抗氧劑及降解產(chǎn)物進(jìn)行準(zhǔn)確定量。

4結(jié)論與展望

塑料類藥包材較一般塑料具有更高的安全要求，因此塑料類藥包材中的抗氧劑應(yīng)具有較高的安全性，當(dāng)前應(yīng)用于塑料類藥包材的抗氧劑主要有受阻酚類抗氧劑、亞磷酸酯類抗氧劑、硫代酯類抗氧劑。塑料藥包材中的抗氧劑多屬于混合添加。在塑料藥包材的加工、儲(chǔ)存和使用過程中，抗氧劑發(fā)揮抗氧化效果，逐步降解為降解產(chǎn)物，因此抗氧劑的分析檢測(cè)實(shí)質(zhì)上為抗氧劑及其降解產(chǎn)物的分析檢測(cè)。為全面和高效檢測(cè)塑料類藥包材中的抗氧劑，檢測(cè)人員需了解塑料類藥包材的配方及生產(chǎn)工藝，進(jìn)而選擇提取方法、提取溶劑、定性鑒別和定量分析方法。

回流萃取法、索氏提取法、超聲波輔助萃取法、微波輔助萃取法、加速溶劑萃取法、超臨界流體萃取法均可用于藥包材中抗氧劑的提取，具體適用情形可根據(jù)實(shí)驗(yàn)室的條件。相比而言，微波輔助萃取法溶劑消耗量小、提取時(shí)間短、提取速度快、提取效率高，應(yīng)用范圍更為廣泛。根據(jù)抗氧劑的化學(xué)和光學(xué)性質(zhì)，定性定量的分析有紅外光譜法、核磁共振法、氣相色譜法、高效液相色譜法、超高效超臨界色譜分析法。在實(shí)際工作中，在了解藥包材產(chǎn)品配方和生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上，有必要借助于氣相質(zhì)譜聯(lián)用數(shù)據(jù)庫和液相質(zhì)譜聯(lián)用數(shù)據(jù)庫對(duì)抗氧劑及降解產(chǎn)物做較為全面的定性檢測(cè)，進(jìn)而依靠標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定量抗氧劑及降解產(chǎn)物。塑料類藥包材中抗氧劑的分析正朝著高通量、信息化、集成化的方向發(fā)展。