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藥物晶型固體相變過(guò)程：藥物晶型固體相態(tài)變化主要包括：脫溶劑、熔化、重結(jié)晶、轉(zhuǎn)晶、無(wú)定形玻璃化轉(zhuǎn)變等。DSC（差示掃描量熱法）本質(zhì)是通過(guò)“熱信號(hào)”來(lái)放大顯示上述“固體相態(tài)變化”。熱分析圖譜解析中，脫溶劑、熔點(diǎn)和無(wú)定形玻璃化轉(zhuǎn)變特征均較為明顯，很少解析錯(cuò)誤。而DSC圖譜上的固-固轉(zhuǎn)晶，重結(jié)晶則常常被誤解為雜晶、雜質(zhì)或者因?yàn)闄z測(cè)條件的影響而遺漏，從而指數(shù)倍的增加了晶型研究的難度。該推文主要介紹互變體系多晶型和單變體系多晶型的DSC圖譜可能的形態(tài)及分析要點(diǎn)。

有趣的互變多晶型體系：“你”可以變成“我”，“我”也可以變成“你”；一種晶型是低溫穩(wěn)定晶型，一種是高溫穩(wěn)定晶型。

下圖1是德國(guó)勃林格殷格翰國(guó)際公司申請(qǐng)的利格列汀晶型專利(CN 200780016135.5)中提供的晶型熱分析圖譜。在圖譜解析中，下述圖1中25-30℃的小吸熱峰常常會(huì)簡(jiǎn)單的解析為雜晶、雜質(zhì)或者溶劑殘留，而忽略了互變體系相變轉(zhuǎn)晶的可能。

圖1互變體系的熱分析圖：向下為吸熱峰

互變多晶型的轉(zhuǎn)變研究中，循環(huán)升降溫DSC技術(shù)（差示掃描量熱法）是研究晶型轉(zhuǎn)變的簡(jiǎn)單且有效的手段。循環(huán)升降溫DSC技術(shù)即升溫-降溫-再升溫-再降溫等多個(gè)DSC溫度程序的耦合，可以通過(guò)“周期性重現(xiàn)的”吸熱、放熱信號(hào)直觀的反映互變體系多晶型 “相互轉(zhuǎn)變“的過(guò)程；

圖2利格列汀晶型A和晶型B相互轉(zhuǎn)變的“循環(huán)DSC圖”（來(lái)源：CN200780016135.5）

圖中-向下的峰是吸熱峰；向上的峰是放熱峰。

利格列汀晶型的循環(huán)升降溫（DSC）中可以觀察到完全可逆的固-固相轉(zhuǎn)變。降溫過(guò)程中，晶型B放熱轉(zhuǎn)變?yōu)锳，相轉(zhuǎn)變是作為放熱信號(hào)而被觀測(cè)到；升溫過(guò)程中，晶型A吸收熱量轉(zhuǎn)變?yōu)锽，相轉(zhuǎn)變是作為吸熱信號(hào)而被觀測(cè)到。在所有的循環(huán)周期里，相轉(zhuǎn)變的信號(hào)作為極尖的吸熱或放熱信號(hào)而發(fā)生，取決于DSC的過(guò)程是加熱還是冷卻。

不穩(wěn)定晶型都有向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)，對(duì)于利格列汀晶型轉(zhuǎn)變的案例來(lái)說(shuō)：晶型B是高溫?zé)崃W(xué)穩(wěn)定的晶型，即條件溫度T條高于轉(zhuǎn)變溫度點(diǎn)T轉(zhuǎn)時(shí)，晶型B是最穩(wěn)定的晶型，晶A會(huì)向晶B轉(zhuǎn)變；晶型A是低溫?zé)崃W(xué)穩(wěn)定晶型，即條件溫度T條小于轉(zhuǎn)變溫度點(diǎn)T轉(zhuǎn)時(shí)晶型A是最穩(wěn)定晶型，晶型B會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榫虯。

專利中利格利汀晶型的DSC圖譜只是互變體系DSC圖譜的一種可能形式（A B`的組合），互變體系的DSC圖譜有如下幾種形式：

假設(shè)晶型A是低溫穩(wěn)定晶型，晶型B是高溫穩(wěn)定晶型，則晶型A和B呈現(xiàn)的DSC圖譜有如下可能：

互變體系DSC圖譜：由于不同設(shè)備顯示不同，上述圖譜，“向上的峰”是吸熱峰，“向下的峰”是放熱峰。

圖3 互變體系多晶型可能的DSC圖譜

低溫穩(wěn)定晶型A的DSC可能的圖譜形式有兩種：

第一種A：A晶型吸熱轉(zhuǎn)化為晶型B，第一個(gè)吸熱峰為固-固轉(zhuǎn)晶峰，第二個(gè)吸熱峰，轉(zhuǎn)為晶B后，固體晶B熔化變成液體的吸熱峰。（利格利汀低溫穩(wěn)定晶型的DSC圖譜即為該形式）      

第二種A`:第一個(gè)吸熱峰是晶A從固體變成液體的熔化吸熱。第二個(gè)放熱峰為液體結(jié)晶為固體晶型B的放熱峰，第三個(gè)吸熱峰為固體晶B熔化變成液體的吸熱峰。

高溫穩(wěn)定晶型B的DSC可能的圖譜形式也有兩種：

第一種B：晶B在低溫時(shí)，放熱轉(zhuǎn)晶為A，A晶在較高溫度時(shí)，吸熱轉(zhuǎn)晶為B，溫度繼續(xù)升高，晶B熔化。

第二種B`：僅有高溫穩(wěn)定晶型的熔化峰。

一對(duì)互變多晶型A和B的DSC圖譜，可以有四種DSC圖形的組合即:AB、A`B、A B`、A` B`。在碰到上述四類圖譜時(shí)，謹(jǐn)慎考慮是否有互變體系的固-固轉(zhuǎn)晶的可能，設(shè)計(jì)循環(huán)升降溫DSC研究實(shí)驗(yàn)，會(huì)對(duì)研究起到事半功倍的效果。

“固執(zhí)的”單變多晶型體系：“你”一定會(huì)變成“我”，只是時(shí)間問(wèn)題。單變體系中的多晶型，一種是介穩(wěn)晶型，一種是穩(wěn)定晶型。

如果晶型A是穩(wěn)定晶型，晶型B是介穩(wěn)晶型，單變體系的DSC圖譜有如下2種形式的組合：I和II組合或者I和III組合單變體系DSC圖譜：由于不同設(shè)備顯示不同，上述圖譜，“向上的峰”是吸熱峰，“向下的峰”是放熱峰。

圖3 單變體系可能的DSC圖譜

穩(wěn)定晶型A的DSC圖譜，僅有熔化吸熱峰；（I）

介穩(wěn)晶型B可能有兩種形式：a. DSC升溫過(guò)程中，介穩(wěn)晶型B放熱轉(zhuǎn)為晶型A，第一放熱峰為固-固轉(zhuǎn)晶峰；繼續(xù)升溫，穩(wěn)定晶型A熔化，第二個(gè)吸熱峰為晶A熔化峰；（II）

b. DSC升溫過(guò)程中，介穩(wěn)晶型B先熔化為液體，第一個(gè)吸熱峰為晶B的熔化峰。繼續(xù)升溫，液體重結(jié)晶為固體晶型A，第二個(gè)峰為重結(jié)晶放熱峰，固體在繼續(xù)升溫過(guò)程中達(dá)到熔點(diǎn)后熔化，第三個(gè)峰為穩(wěn)定晶型的熔化峰。（III）

通常情況下，對(duì)于單變體系中的介穩(wěn)晶型的固體樣品來(lái)說(shuō)，DSC測(cè)試的升溫速率對(duì)DSC圖譜的影響較大（如下圖4所示）。在較快的升溫速率下，儀器熱滯后效應(yīng)明顯，高熔點(diǎn)固體晶型來(lái)不及重結(jié)晶，因此，DSC圖譜往往僅僅出現(xiàn)低熔點(diǎn)晶型的熔化吸熱峰。在中等升溫速率下，DSC圖譜則顯示兩個(gè)峰：低熔點(diǎn)晶型熔化吸熱峰和高熔點(diǎn)晶型熔化吸熱峰；而只有在較低的升溫速率下，儀器熱滯后效應(yīng)較弱的情況下，才會(huì)出現(xiàn)三個(gè)峰：低熔點(diǎn)晶型的熔化峰-重結(jié)晶放熱峰-高熔點(diǎn)晶體的熔化吸熱峰。上述不同DSC圖譜所對(duì)應(yīng)的升溫速率范圍的確定，會(huì)因測(cè)試品的重量、形態(tài)、粒度大小及分布的不同而存在差異。因此對(duì)于單變體系多晶型的研究，需要考察不同測(cè)試品的重量、形態(tài)、粒度大小及分布和不同升溫速率下的DSC圖譜，解析晶型相對(duì)穩(wěn)定性關(guān)系，或者發(fā)現(xiàn)更穩(wěn)定的新晶型（如圖4藍(lán)色曲線，出現(xiàn)更高熔點(diǎn)的晶型熔化峰）。

圖4DSC升溫速率對(duì)亞穩(wěn)晶型檢測(cè)結(jié)果的影響

小結(jié)：晶型相對(duì)穩(wěn)定性及轉(zhuǎn)化關(guān)系，直接影響成藥晶型的選擇和藥物晶型的儲(chǔ)存條件。在晶型轉(zhuǎn)變和穩(wěn)定性研究中，DSC（差示掃描量熱法）是常常被忽略的簡(jiǎn)單且有效的研究手段。通過(guò)改變DSC測(cè)試條件及循環(huán)升降溫DSC技術(shù)，往往可以有效快捷的獲得晶型相互轉(zhuǎn)變的信息，甚至?xí)@奇的發(fā)現(xiàn)新晶型的可能。

參考文獻(xiàn)：

[1] GironD. Thermal analysis and calorimetric methods in the characterisation ofpolymorphs and solvates[J]. Thermochimica Acta, 1995, 248:1-59.

[2]彼得·西格 德克·凱默彼得·科爾鮑爾 托馬斯·尼古拉馬丁·倫茲 多晶型CN200780016135.5 .