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摘要：分析方法驗證中可接受標準的制定是一個值得深入討論的話題，本文結合實際工作體會對1、破壞實驗中峰純度問題2、溶液穩(wěn)定性考察中可接受標準問題表達下自己的觀點，不足和缺陷之處，望批評指正。

一、破壞實驗中關于峰純度的問題

我們在進行破壞實驗時，有時會遇到峰純度不通過的情況，排除雜質包裹還存在以下兩個原因，在實際工作中可以采取以下兩種方式分別處理

1、溶劑的問題，導致峰純度不通過。在進行峰純度統(tǒng)計時，需計算溶劑角，并且閾值算法改為“噪音+溶劑”；“溶劑角”以最高濃度的樣品為供試品，連續(xù)進6針（這6針樣品的最大值圖中的色譜峰峰高應不小于1.0AU）。

將上述10.11參照下圖輸入至相應位置

2、主峰過載問題導致峰純度不通過，可適當降低主成分濃度（滿載不超載）后在進行峰純度統(tǒng)計。

二、溶液穩(wěn)定性考察是統(tǒng)計相對標準偏差還是變化率

2.1、各國法規(guī)指南相關要求

相對標準偏差（RSD）：又稱為變異系數(shù)，是反映一組測量數(shù)據(jù)離散程度的統(tǒng)計指標，其計算公式為RSD%=標準偏差/測定平均值*100%；變化率：變化率%=∣測定值-初始值∣/初始值*100%。變化率，參照USP<1092>，樣品溶液穩(wěn)定性通?？山邮芊秶鸀?8%-102%，以變化率表示為2%；RSD，參照2020版《中國藥典》9012，樣品溶液的穩(wěn)定性可以用偏差表示。采用變化率可以更敏感的評估樣品穩(wěn)定性的變化情況，但0h值應測定準確，否則所有統(tǒng)計結果均會偏離。采用RSD%可以評估整個樣本量的離散程度，但無法明顯看出不同點的變化趨勢。個人認為采用上述任何一種統(tǒng)計方式均可，可接受標準應基于2020版《中國藥典》9101指導原則及方法的自身特定制定合理的可接受標準即可。變化率的計算公式類似于回收率，根據(jù)2010版GMP指南準確度項下相關規(guī)定，若某雜質變化率為10%（范圍90%-110%），則RSD應控制在5%左右，應用舉例如下：2.2、個人看法及應用舉例

根據(jù)公式1和公式2吸光度變化率的極大值為1.73，極小值為0.43，均值0.84%，吸光度RSD為0.69%可知，若變化率為2%（98%-102%），則相對標準偏差（RSD）應控制在1%以內。

三、關于分析方法驗證是否加雜質的思考

3.1、含量分析方法驗證專屬性是否需要加雜質

根據(jù)ICHQ2(R1) 對于含量分析，需要證明在雜質和輔料存在的情況下區(qū)別出被測物；實際操作中，可以將一定量的雜質和/或輔料加入到純物質（原料藥或制劑）中，證明含量分析結果在這些物質的存在下不受影響（通過比較不含加入物質的樣品）。同時采用破壞實驗對潛在的潛在的降解雜質的干擾進行評估。

3.2、有關物質分析方法驗證中精密度是否需要加雜質

有關物質即有機雜質，包括工藝中引入的雜質和降解產物等，該類雜質的化學結構一般與活性成分類似或具淵源關系。根據(jù)ICHQ2(R1)分析方法驗證精密度項下相關要求“精密度應該用同一均勻，權威樣品進行考察。然而，如果不能獲得同一均勻樣品，可以用人工制備樣品或樣品溶液進行考察。”

根據(jù)FDA分析方法驗證指南，用于放行檢測的分析方法應具備穩(wěn)定性指示能力，即不受降解產物，工藝雜質，賦形劑或其它潛在雜質的影響而準確定量的能力，因此可用以下兩種方式進行檢測方法精密度的研究。

方式1，采用加速6月或長期穩(wěn)定性樣品（效期末）作為代表性均一樣品，以測定雜質含量的RSD對方法的精密度進行考察。

方式2，如無法獲取上述樣品，應采用人為配制100%限度濃度混標樣品進行考察，以回收率的RSD對方法的精密度進行考察，通常在無法獲取具有代表性的穩(wěn)定性樣品的情況下采用該方法。

3.3、有關物質分析方法驗證中溶液穩(wěn)定性考察是否需要加雜質

建議參照“3.2、有關物質分析方法驗證中精密度是否需要加雜質”項下相關要求，開展研究。

3.4、有關物質分析方法驗證中耐用性是否需要雜質

系統(tǒng)適用性必須采用限度濃度的混標溶液，對于不同條件下各雜質的含量測定可參照“3.2、有關物質分析方法驗證中精密度是否需要加雜質”項下相關要求。

四、結論

分析方法驗證中各項可接受標準，各國法規(guī)、指導原則并未明確規(guī)定，我們在實際工作中應善于總結歸納，深入思考，確保所建立方法的準確性和可重現(xiàn)性。

五、參考文獻

[1] 2020版《中國藥典》9101、9012

[2] ICHQ2(R1)、USP<1225>、USP<1092>、USP42NF37<1467>

[3] 2010版GMP實施指南

[4] CDE雜質研究電子期刊

[5] 化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則。