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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-09-27 20:44
雖然藥物設(shè)計的發(fā)展一日千里，創(chuàng)新藥概念的產(chǎn)生與實踐催生了新藥的不斷涌現(xiàn)，但制藥行業(yè)仍然存在很多滯后的領(lǐng)域亟待完善，藥物手性對于藥效和毒性的影響便是其一，至今并沒有取得完全通透的了解。
本文有關(guān)藥物手性影響的討論涉及兩種構(gòu)型異構(gòu)體（Configurational Isomer）: 非對映體異構(gòu)體（diastereomer）和對映異構(gòu)體（enantiomer）。其中非對映異構(gòu)體又分為順反異構(gòu)（Cis-Trans isomer）和包含手性中心的非對映異構(gòu)。值得注意的是，對于異構(gòu)體的劃分有不同的標準，比如有的模式將順反異構(gòu)從非對映異構(gòu)中單獨劃分出來。簡單地說，非對映異構(gòu)體指的是那些不呈鏡像對稱的空間異構(gòu)體（空間異構(gòu) Stereoisomer/Spatial isomer相對于結(jié)構(gòu)異構(gòu) Constitutional isomer/structure isomer，指的那些原子-原子連接和鍵長相同，但原子三維空間排列方式不同的異構(gòu)體），而對映異構(gòu)是呈鏡像對稱的空間異構(gòu)體。
手性在藥物領(lǐng)域的影響可能比我們現(xiàn)在想象的更為重要。目前上市藥物中，56%的藥物含有手性中心，其中88%的手性藥物是以外消旋物（racemate）的形式存在的。所謂外消旋物，指的是兩種對映異構(gòu)體 (enantiomers)按照1:1的比例組成的混合物，表面上沒有旋光活性（相互抵消）。之所以出現(xiàn)這種外消旋藥物占主體現(xiàn)象，根本的原因是在藥物分子的合成過程發(fā)生各種機理的消旋反應(yīng)，導(dǎo)致手性中心采取兩種不同的構(gòu)型（R/S構(gòu)型），如果比例為1：1，則可以導(dǎo)致外消旋物混合物的產(chǎn)生。由于拆分外消旋物可能會給藥物生產(chǎn)增加很大的成本，而且大多數(shù)外消旋藥物，其中的一種enantiomer是具有藥效的，而另一種沒有藥效但也沒有毒性（這樣的最初認識是否正確，正是這篇文章討論的內(nèi)容）。因此制造商在藥物生產(chǎn)過程中，并沒有執(zhí)著地將沒有活性但也沒有毒性的enantiomer拆分出來。
01 但外消旋藥物果真是安全有效的嗎？
藥物手性對藥性和毒性的影響
錯誤的對映異構(gòu)體產(chǎn)生毒性、致畸性、致癌性的例子并不罕見。為什么空間異構(gòu)體，在不影響原子-原子連接模式的情況下，僅僅改變了原子的空間布局，就會產(chǎn)生截然不同的藥性與毒性？
藥物作用的靶點蛋白，它們本身也都是手性分子，由具有手性中心的氨基酸殘基組成，因此蛋白受體對于藥物分子的識別自然會涉及到原子的空間布局。三維空間中，當藥物分子的原子與對應(yīng)的蛋白受體的原子被帶至空間臨近的區(qū)域，它們之間將會通過相應(yīng)的非共價結(jié)合（如果藥物為共價藥物，則引發(fā)反應(yīng)并形成新共價鍵）作用在一起，通過正確的裝配方式完成藥物與受體蛋白的結(jié)合，從而實現(xiàn)了藥物的活性作用。但如果藥物的手性發(fā)生變化，原子的三維空間布局受到了改變，有可能影響到它們與受體蛋白對應(yīng)部分的結(jié)合，從而使藥物分子無法與受體蛋白形成有效結(jié)合（受體蛋白的空間結(jié)構(gòu)不會發(fā)生變化），導(dǎo)致藥性消失。這解釋了為什么外消旋物中，通常只有一種對映異構(gòu)體具有藥物活性的原因。
除了不具備藥效之外，某些藥物的錯誤對映異構(gòu)體甚至還具有毒性，沙利度胺（Thalidomide）就是一個慘痛的教訓(xùn)。沙利度胺是聯(lián)邦德國藥廠格蘭泰（Grünenthal GmbH）1957年10月投入歐洲市場的，隨后在日本上市。
沙利度胺對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，能夠顯著抑制孕婦惡心和晨吐等妊娠反應(yīng)，該藥因此也被形象地稱為“反應(yīng)停”。但沙利度胺并沒有被FDA批準在美國上市，他們認為沙利度胺在動物模型與人體實驗結(jié)果存在巨大差異，因而判定從動物實驗得到的毒理學數(shù)據(jù)并不可靠，因而不允許在美國上市。
沙利度胺上市后，歐洲孕婦的流產(chǎn)率和海豹肢癥（Phocomelia）畸胎率上升。研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺會影響新生兒身體的多個部位，包括四肢，視力，聽力，內(nèi)臟和大腦?；颊叩氖挚赡苤苯痈街诩绨蛏?，腳可能附著在骨盆上，手指也可能丟失或融合在一起，被稱為“海豹肢癥”。
后續(xù)的毒理學發(fā)現(xiàn)，沙利度胺外消旋物中的R-(+)沙利度胺對映異構(gòu)體是有藥效而安全的，而S-(-)沙利度胺對映異構(gòu)體則具有明顯的致畸性。沙利度胺事件估計在全世界導(dǎo)致了約1.2萬名畸形兒。
1961年11月起，沙利度胺陸續(xù)在各國被強制撤回，該事件被稱為“反應(yīng)停事件”。該事件讓科學界意識到藥物的立體異構(gòu)體在人體內(nèi)有不同的生理活性，也對人們認識藥物不良反應(yīng)以及建立完善的藥品審批和不良反應(yīng)檢測制度起到了重要作用。
沙利度胺的復(fù)雜性不僅僅在于對映異構(gòu)體的藥性和致畸性差異，更為復(fù)雜的是，它的兩種對映異構(gòu)體可以在體內(nèi)進行快速相互轉(zhuǎn)換。白蛋白，羥基、磷酸鹽和氨基酸似乎介導(dǎo)了這種作用。因此，即便服用或注射了沙利度胺單一對映體，隨后在體內(nèi)發(fā)生的手性轉(zhuǎn)換仍然可能導(dǎo)致毒性。沙利度胺的相似物lenalidomide（來那度胺）也具有類似的手性轉(zhuǎn)換特質(zhì)。
盡管存在著致畸性的危險，但沙利度胺這個曾經(jīng)“臭名卓著”的藥物目前已經(jīng)被賦予了新的使命：被用于治療多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma）和其它血液癌癥（blood cancers）。科學家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了沙利度胺以兩個 “鋅指結(jié)構(gòu)” 轉(zhuǎn)錄因子（ “zinc-finger” transcription factors）為靶點的作用機制，而這兩個轉(zhuǎn)錄因子此前曾被視為無成藥性靶點（undruggable targets）。
除了沙利度胺的致畸性之外，錯誤的對映異構(gòu)體也可能在以下領(lǐng)域產(chǎn)生影響：臨床效果，受體蛋白結(jié)合、代謝及清除、毒理、致癌性和致突變性。詳細內(nèi)容可以參考相關(guān)綜述文獻。
FDA手性藥物指南
讓我們看看FDA在藥物手性這件事情上是什么態(tài)度。隨著對映異構(gòu)體的不同藥效和毒性成為藥物有效性和安全性領(lǐng)域的關(guān)注點，以及手性藥物開發(fā)技術(shù)和檢測技術(shù)與時俱進，F(xiàn)DA 于 1992 年制定了關(guān)于手性藥物的初步指南。
該指南涉及了對于生產(chǎn)控制（清除非對映異構(gòu)體雜質(zhì)），產(chǎn)品穩(wěn)定性（藥物儲存過程中發(fā)生的消旋化反應(yīng)），手性差異導(dǎo)致的藥代動力學評估和量化（不同的劑量反應(yīng)曲線），并準確評估藥代動力學在動物模型與人類之間的差異。這份指南指出，在進行手性藥物藥理學、毒理學和臨床研究前，藥物的手性組成成分必須已知，無論是單一enantiomer/diastereomer（錯誤enantiomer/diastereomer雜質(zhì)）還是外消旋物（enantiomer 的準確比例）。
FDA認為，盡管發(fā)現(xiàn)一些外消旋體藥物存在問題，但開發(fā)外消旋體的普遍做法很少導(dǎo)致公認的不良后果。雖然現(xiàn)在制備純化的對映異構(gòu)體在技術(shù)上是可行的，但外消旋體的開發(fā)仍然是合適的。然而，在這類產(chǎn)品開發(fā)中應(yīng)考慮以下因素：
A 應(yīng)使用適當?shù)纳a(chǎn)工藝和控制程序來確保產(chǎn)品在立體異構(gòu)方面的特性、強度、質(zhì)量和純度。制造商應(yīng)將這些規(guī)范和測試通知藥典。
B 如果對映異構(gòu)體的性能不同，不使用手性測定的藥代動力學評估會產(chǎn)生誤導(dǎo)。因此，藥代動力學樣品中單個立體異構(gòu)體的量化技術(shù)應(yīng)該盡早開發(fā)使用。
當前外消旋體作為新藥的情況已經(jīng)比較少見，部分原因是對映異構(gòu)體混合物的特征和毒性研究帶來的負擔。單一對映異構(gòu)體或非手性藥物如今在新批準的藥物中占主導(dǎo)地位。
此外，以前授予專利保護并批準的外消旋藥物成為了 “手性轉(zhuǎn)化”（chiral switch）的目標，將最初的外消旋藥物轉(zhuǎn)化為單一有效的對映異構(gòu)體，或?qū)τ钞悩?gòu)體對（在原藥為非對映體混合物的情況下）。華麗轉(zhuǎn)身后的藥物可以享受額外的數(shù)年市場獨占權(quán)（market exclusivity）。經(jīng)濟杠桿（例如市場份額）和優(yōu)化的臨床特征成為了“手性轉(zhuǎn)化”策略的成功推手。
諸多原始手性混合藥物，例如埃索普唑esomeprozole、左氧氟沙星levofloxacin和依他普侖escitalopram已經(jīng)接受了手性轉(zhuǎn)化。有趣的是，原本的外消旋獸藥美托咪定medetomidine，在經(jīng)過手性轉(zhuǎn)化之后搖身變?yōu)?S)-右美托咪定 (S)-dexmedetomidine，成為了人類用藥。
外消旋西酞普蘭citalopram，和手性轉(zhuǎn)化后的S-西酞普蘭(新名稱為依他普侖escitalopram)。
抗病毒類似物（阿巴卡韋、去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定、阿糖腺苷、齊多夫定等）作為單一異構(gòu)體進行研究與生產(chǎn)，使得它們的環(huán)取代模擬“天然”核苷（腺苷、胞苷、鳥苷、胸苷等）。這些單一異構(gòu)體新藥的開發(fā)，以及成功的手性轉(zhuǎn)化案例，都來源于錯誤異構(gòu)體的無藥效，甚至在體內(nèi)具有毒性、致畸性、致癌性等明顯副作用（例如左旋多巴和左甲狀腺素）產(chǎn)生的推動力。
對于手性藥物，申請的CMC部分應(yīng)包含必要的信息，以確保原料藥和成品藥的特性、質(zhì)量、純度和強度。此外，在處理手性原料藥和成品藥時，應(yīng)考慮以下因素：
A 原料藥與成品藥
對映異構(gòu)體和外消旋藥物，應(yīng)包括立體化學特異性鑒定和/或立體化學選擇性測定方法。對照控制應(yīng)基于物質(zhì)的制造方法和穩(wěn)定性特征。
B 穩(wěn)定性
對映體原料藥和制劑的穩(wěn)定性檢測，應(yīng)包括一種或多種能夠評估原料藥和制劑的立體化學完整性的方法。然而，一旦證明不發(fā)生立體化學轉(zhuǎn)化的降解，則可能不需要立體選擇性測試。
C 標簽
標簽應(yīng)包括一個唯一的既定名稱和具有適當立體化學描述符的化學名稱。
D 藥理
單個對映體的藥理活性，應(yīng)針對主要藥理作用和任何其他重要藥理作用進行表征，包括效力、特異性、最大作用等。
E 藥代動力學
為了監(jiān)測體內(nèi)相互轉(zhuǎn)化，每種異構(gòu)體的藥代動力學特征應(yīng)在動物中進行表征，然后與在I期臨床中獲得的臨床藥代動力學特征進行比較。
F 毒理學
通常對外消旋體進行毒性研究就足夠了。如果在臨床試驗中發(fā)生與藥理特性預(yù)測的毒性不同的毒性，則應(yīng)對單個異構(gòu)體重復(fù)進行毒性研究，以確定是否只有一種對映異構(gòu)體負責毒性。如果可以通過開發(fā)正確的單一異構(gòu)體來消除重要的毒性，則通常需要這樣做。
G 雜質(zhì)限度
確定前臨床階段使用的藥物中所有異構(gòu)體成分、雜質(zhì)和污染物的濃度并設(shè)定上限，以此為基礎(chǔ)進行接下來的臨床實驗。臨床試驗中使用的立體異構(gòu)體產(chǎn)品中雜質(zhì)的最大允許含量不應(yīng)超過非臨床毒性研究中評估的材料中的含量。
來源：醫(yī)藥領(lǐng)袖
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