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剛剛，中國器審發(fā)布《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊審查指導原則 2022年修訂版（征求意見稿）》，全文如下：

 

持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊審查指導原則

2022年修訂版（征求意見稿）

 

本指導原則是對持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)（Continuous Glucose Monitoring System，CGMS）的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的內容是否適用。若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)具體的產(chǎn)品特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，相關內容也將適時進行調整。 

 

一、適用范圍

 

本指導原則適用于微創(chuàng)式CGMS，附加血糖/血酮/其他檢測模塊的產(chǎn)品還應滿足血糖儀等其他檢測模塊注冊審查指導原則的相關內容。

連接智能移動終端、胰島素自動給藥裝置、手動控制的治療儀器的集成式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)（Integrated glucose monitoring system， iCGMS），應考慮增加連接對象注冊審查指導原則的相關內容。

本指導原則不包括無創(chuàng)式及植入式CGMS。

注：產(chǎn)品分類參見附件1。

 

二、注冊審查要點

 

（一）監(jiān)管信息

產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品命名需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》的要求?？刹捎贸掷m(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)進行命名。實時、回顧式、微創(chuàng)、無創(chuàng)等字樣無需寫入產(chǎn)品名稱。

2.分類編碼

依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，申報產(chǎn)品分類編碼為07-04-03。按第三類醫(yī)療器械管理。

3.產(chǎn)品注冊單元

CGMS包括一次性使用葡萄糖傳感器、發(fā)射器、附件等，應當作為一個注冊單元進行注冊。

以傳感器為系統(tǒng)的核心部件作為產(chǎn)品注冊單元的劃分依據(jù)。如傳感器材料不同應劃分為不同注冊單元。

傳感器反應原理或作用機理不同時，應劃分為不同注冊單元。

回顧式與實時式CGMS，應劃分為不同的注冊單元。實時式CGMS包含回顧式持續(xù)葡萄糖監(jiān)測模式的系統(tǒng)可以作為同一注冊單元。

系統(tǒng)的性能指標有較大差異的，應劃分為不同的注冊單元。

如傳感器設計不同，佩戴天數(shù)差異較大的，原則上應劃分為不同的注冊單元；傳感器設計完全相同，通過軟件設置實現(xiàn)不同佩戴天數(shù)的，可劃分為同一注冊單元。

專業(yè)醫(yī)護人員與患者使用的應用程序，核心算法相同，顯示界面，統(tǒng)計數(shù)據(jù)呈現(xiàn)方式不同可劃分為同一注冊單元。專業(yè)醫(yī)護人員覆蓋患者版，可以同一單元。否則建議劃分不同單元。

具有血糖修正算法的應用程序，輸入校準數(shù)據(jù)并傳輸至CGMS的應用程序，應與CGMS作為同一單元注冊。

用于CGMS二次顯示實時患者數(shù)據(jù)的移動應用程序，與CGMS應劃分為不同注冊單元。

數(shù)據(jù)傳輸頭（藍牙適配器）不單獨注冊，與CGMS作為一個注冊單元進行注冊。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

1.1工作原理

描述產(chǎn)品工作原理，包括系統(tǒng)工作原理（數(shù)據(jù)傳輸方式）以及其核心部分傳感器的工作原理。提供框圖及化學生物反應方程式詳細說明。

如CGMS應用電化學反應原理，通過固定在傳感器上的生物酶，如葡萄糖氧化酶，經(jīng)植入到皮下組織中，測量組織液中的葡萄糖濃度。葡萄糖氧化酶測量的電信號，通過CGMS的發(fā)射器或接收器，以及算法處理，將電信號轉化為葡萄糖濃度，顯示到顯示器或者軟件里，形成葡萄糖監(jiān)測圖譜。      

框圖舉例如下：

 

 

在監(jiān)測圖譜的基礎上，可以分析患者每天的最高葡萄糖值、最低葡萄糖值及葡萄糖值波動的規(guī)律。實時顯示葡萄糖數(shù)值時，還可以對患者提供高低葡萄糖報警，及葡萄糖趨勢變化方向和速率等信息。

1.2結構組成

提供完成最終預期用途的整體系統(tǒng)的完整描述。包括各部件之間相互連接的圖形化描述。

描述各部件間連接、組合、使用操作流程。描述傳感器所插入的解剖部位。

描述CGMS所提供信息，例如：血糖值的報告頻率、趨勢信息、提示信息、評估報告。

描述系統(tǒng)內部每個功能組件。提供每個功能組件（含附件）的實物圖、拆解圖、結構圖、三視圖以及便于理解的必要注釋。

-傳感器描述傳感電極、基座、膠布等結構。

-附件（如有）可能包括傳感器輔助插入裝置、充電器、傳感器電極檢測器、膠帶等。發(fā)射器可能與傳感器集成于一體；接收器可能與顯示器、胰島素泵集成于一體，也可能是移動設備（如手機）。移動設備通常不是產(chǎn)品的組成部分。

-軟件包括記錄采集傳輸數(shù)據(jù)的軟件，用于轉換電流信號為血糖信號的軟件等。

1.3器械組件和附件的設計說明

對于其核心部分的傳感器：

1.3.1采用電化學原理的傳感器重點描述基體電極、葡萄糖限制膜層、助粘劑層（如有）、保護層（如有）、葡萄糖氧化酶層（或葡萄糖脫氫酶）等化學堆層的制造流程（如酶固化和涂膜處理工藝），明確各膜層溶液成分、規(guī)格、配比及制造商，并標注制造過程中使用的助劑，如化學交聯(lián)劑戊二醛、起始劑等。

提供化學堆層示意圖，圖上標明各堆層成分。

提供傳感器電極剖面放大圖，描述基體電極結構（如，工作電極、參比電極、對電極）、各電極材料（鉑、碳、Ag/ AgCl）、工藝流程（如絲網(wǎng)印刷工藝）等。

采用光學原理的傳感器，結合圖示詳細描述熒光標記方法、葡聚糖和葡萄糖結合蛋白、光纖傳感器的制造流程，明確各成分、規(guī)格、含量、制造商信息。

血糖檢測模塊描述光源器件、分光組件、光電轉化處理電路、微控制單元、無線通信模塊。

1.3.2如產(chǎn)品中含有生物安全風險類成分，應重點描述。如在制造過程中所使用的生物源成分（如酶），人類血液制劑（如人血清白蛋白）及動物源組織（如牛血清白蛋白）等的來源、制造商、監(jiān)管類型（生物制品、藥品）并提供與監(jiān)管類型相適應的證書、明確符合的質量標準。

1.3.3反應原理及獲取信號的方式等的描述。

參考附件1詳細描述采用的傳感技術，氧化反應的公式和電流值的算法等。

除描述主反應產(chǎn)生電流的化學方程式，同時需列明其他可能存在的副化學反應，并分析各副化學反應對產(chǎn)品電流信號和葡萄糖濃度對應關系的影響。

光學原理的傳感器應明確發(fā)射光強度、生物傳感器與葡萄糖反應產(chǎn)生熒光信號的原理等。

1.4器械組件和附件的功能

描述器械組件功能，包括信號采集、存儲、傳輸、轉換、顯示、配套軟件功能及運行平臺，如：一次性使用葡萄糖傳感器是一次性使用組件，其核心作用是將組織液中的葡萄糖信號檢測出來，并轉化為電流信號。電流信號的強弱與葡萄糖濃度成正比。

如，發(fā)射器為葡萄糖傳感器供電，將傳感器檢測出來的電信號采集后轉換為數(shù)字信號并經(jīng)過過濾減少噪聲和貯存，并通過有線和/或無線的方式發(fā)送至接收器。包括無線模塊、校準算法、傳感器電極完整性診斷等部分。

接收器通常帶有信號處理軟件組件，通過特殊的運算法則將收集到的電信號轉化為葡萄糖數(shù)值，并以圖表或圖譜的形式顯示給患者或專業(yè)醫(yī)護人員。對于有些產(chǎn)品，信號接收和處理可能集成在發(fā)射器或移動設備所含應用軟件上。

電子顯示部分，描述產(chǎn)品提供數(shù)據(jù)方式（回顧式/實時式），得出數(shù)據(jù)的原理。

應當說明軟件組成、運行環(huán)境及功能。

1.5通信路徑功能組件的描述

通信路徑功能組件的描述應包括功能組件之間的信息傳遞，包括允許進行信息傳遞的硬件和軟件的描述。描述內容應包括：

1.5.1通信路徑。申請人應描述各功能組件與系統(tǒng)內部其他功能組件進行通信的各種方式。申請人應確定功能組件之間的通信流（即單向或雙向）并確定所傳遞的信息。

1.5.2通信硬件。申請人應描述各功能組件之間的信息傳遞方式并描述傳遞此信息所需使用的硬件。

1.5.3如果系統(tǒng)包括或預期包括射頻無線技術（例如：IEEE 802.11、藍牙、Zigbee），則描述應包括特定射頻無線技術和特性、用途和功能（例如：遠程監(jiān)測或控制、軟件更新）、待傳輸數(shù)據(jù)（包括以無線方式傳輸?shù)娜魏螆缶?、所需的服務品質（QoS）、無線安全協(xié)議及與其他射頻無線技術或電磁干擾（EMI）共存的相關限制或約束。

1.5.4描述遠程監(jiān)測功能的安全保證措施。

1.6與人體接觸材料

描述與人體接觸的部件名稱、材料的化學名稱、規(guī)格、組織接觸類型及接觸時間、材料來源（如葡萄糖氧化酶來源于黑曲霉）、高分子材料注明CAS號、金屬材料注明牌號、材料符合的標準。結合圖示進行材料說明，圖中標識出與人體接觸部件及材料。

1.7詳細描述產(chǎn)品采用的核心技術。

2.型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應當明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應當采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結構組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運行模式、技術參數(shù)等內容。

套件中獨立包裝的替換件型號可單獨提供型號列表。

3.包裝說明

應當說明有關產(chǎn)品包裝的信息（如托盤、護蓋材料、型號、關鍵指標（材料密度、抗拉強度、厚度））以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況。結合帶有文字說明的圖示明確包裝內容物。

對于CGMS的傳感器部分，應當說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息，并提供產(chǎn)品包裝的正反外觀圖示。

4.適用范圍和禁忌證

4.1適用范圍

明確說明產(chǎn)品的預期用途，應包含以下內容：

4.1.1應當明確檢測的樣本類型和臨床意義。

如：用于檢測組織間液中葡萄糖濃度，監(jiān)測連續(xù)變化趨勢并跟蹤其持續(xù)波動趨勢，輔助監(jiān)測高血糖和低血糖的發(fā)生，不能作為治療藥物調整的依據(jù)。

4.1.2應當明確目標用戶及其操作該產(chǎn)品應當具備的技能、知識、培訓。

4.1.3應當明確適用目標人群，如成人、兒童、青少年、孕婦，患者選擇標準的信息，并在臨床評價資料中提供依據(jù)。

4.1.4明確預期的使用環(huán)境(醫(yī)療機構、家用環(huán)境)。如用于家用環(huán)境需提供可用于家用環(huán)境的臨床證明。

4.1.5應當明確說明產(chǎn)品提供數(shù)據(jù)方式（回顧式/實時提供數(shù)據(jù)）、適用人群、高低血糖提醒功能等。

4.1.6應當明確說明該器械單獨用于管理糖尿病，還是可與數(shù)字連接器械結合使用管理糖尿病。

適用范圍示例：

該產(chǎn)品可用于糖尿病成年患者（≥18歲）的組織間液葡萄糖水平的連續(xù)或定期監(jiān)測。產(chǎn)品可提供并存儲實時葡萄糖值，供用戶跟蹤葡萄糖濃度變化的趨勢，如葡萄糖水平低于或高于預設值，產(chǎn)品可發(fā)出提醒。葡萄糖傳感器僅供單個用戶使用，不需要用戶進行校準，使用時間最長14天。產(chǎn)品測量結果不作為決定和調整糖尿病患者治療方案的依據(jù)。

該系統(tǒng)預期在醫(yī)療機構使用/家庭環(huán)境使用?？蓡为毣?和與經(jīng)臨床驗證的血糖儀、藍牙適配器結合使用。

該產(chǎn)品適用于實時連續(xù)監(jiān)測18周歲及以上糖尿病患者組織間液葡萄糖水平，可替代指尖采血血糖檢測，用于糖尿病患者的糖尿病治療決策。

4.1.6其他注意事項：

如果工廠校準的CGMS同時也接受手動校準，需提供最小校準頻率下的系統(tǒng)準確性和警示性能數(shù)據(jù)，并比較工廠校準及接受手動校準不同工作模式下的相關性能。

臨床方案中的校準要求應與產(chǎn)品標簽中的聲稱一致。校準頻率應不超過產(chǎn)品標簽中規(guī)定的頻率。

臨床證據(jù)應覆蓋聲稱的所有適用人群（如兒童,青少年,18歲及以上I型糖尿病患者）、不同植入位置（如上臂、腹部、臀部等）、 并應區(qū)分不同葡萄糖濃度范圍（如3.9mmol/L以下，3.9-10.0mmol/L, 10.0mmol/L以上）進行數(shù)據(jù)分析。兒童與青少年人群應避免采血次數(shù)過多，應注意最小抽血量。樣本量應足以分別顯示每個部位、不同患者人群、不同葡萄糖濃度范圍的數(shù)據(jù)有效性。臨床主要評價指標20/20%一致率要求>80%; MARD%值要求<15%。報警成功率，定義為測量值低于報警閾值時的前后15分鐘內。低濃度血糖3.9 mmol/L以下測量點數(shù)量占臨床試驗總測量點數(shù)比例不低于10%。

應由預期用戶（如，醫(yī)護人員、患者）植入傳感器。

應提供傳感器啟動時間（指傳感器從被植入開始，直至可傳出有效血糖數(shù)據(jù)的時間）的研究資料。提供臨床第1天前幾小時的準確度數(shù)據(jù)。

如果聲稱可替代指尖采血血糖檢測，用于糖尿病患者的糖尿病治療決策，應提供額外的臨床證據(jù)，準確性滿足附件1的要求。

4.2禁忌證

根據(jù)產(chǎn)品特性，說明產(chǎn)品不適用的情況，如由于產(chǎn)品的傳感器需要用膠布固定在皮膚上，所以過敏性皮膚患者或易患皮膚潰瘍的人慎用等，在進行核磁共振成像之前，必須移除該產(chǎn)品。

5.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況

應當闡述參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況，應當闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

同時列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品在工作原理（如有創(chuàng)、化學反應）、結構組成、制造材料（包括動物源性材料、藥物成分、生物活性物質、符合的標準等信息）、性能指標、作用方式（如植入、介入）、適用范圍、傳感器存儲條件（溫度、濕度）、運行溫度和滅菌有效期等方面的異同。

傳感器性能指標比對資料應至少包括葡萄糖監(jiān)測范圍、線性、響應時間、重復性、穩(wěn)定性、藥物干擾、溫度響應、氧化反應、防水性能、傳感器佩戴時間（小時）、校正次數(shù)、報警功能、檢測頻率（分鐘）、數(shù)據(jù)傳輸方式（藍牙/近距離無線通信）等。

在對比材料中應注意突出注冊產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的不同，及不同點的原理基礎和性能等，在前面資料應有相應描述。

6.其他需說明的內容

對于已獲得批準的部件或配合使用的附件（如傳感器、電子部分或助針器），應當提供注冊證號和注冊證信息。預期與其他醫(yī)療器械或通用產(chǎn)品組合使用的，應當提供說明。應當說明系統(tǒng)各組合醫(yī)療器械間存在的物理、電氣等連接方式（如與胰島素泵組合使用，說明其使用方式及數(shù)據(jù)傳輸運用的安全性）。除了持續(xù)葡萄糖監(jiān)測功能外，如還有其他血糖或血酮檢測功能，需要說明其特征、結構和原理。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術要求

依據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》的規(guī)定編制產(chǎn)品技術要求。

符合的標準清單見附件2，產(chǎn)品技術要求示例見附件3。

2．檢測報告

同一注冊單元內所檢驗的產(chǎn)品應當能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品的安全性和有效性。對同一注冊單元內代表產(chǎn)品的選取應考慮產(chǎn)品預期用途、性能指標、安全指標、結構組成等，具體原則如下：

（1）性能指標、安全指標和結構組成一致，預期用途不同的產(chǎn)品，應選取預期用途最多的型號規(guī)格作為代表產(chǎn)品。

（2）同一注冊單元產(chǎn)品如包含多個產(chǎn)品配置，一個檢測單元應僅包含一個產(chǎn)品配置。

（3）同一注冊單元產(chǎn)品如包含多個軟件組件或多個版本的軟件組件，則每個軟件組件或每個版本軟件組件構成的產(chǎn)品均應作為一個檢測單元，除非檢測系統(tǒng)具有典型性。檢測報告應包含軟件發(fā)布版本及軟件完整版本的照片或信息。

（4）對于不同型號規(guī)格產(chǎn)品之間電磁兼容性能可以覆蓋的情形，需由醫(yī)療器械檢驗機構在檢測報告中提供相關說明。

（5）對于典型檢品的選擇，申請人應當提供相關資料予以證明。

（6）該產(chǎn)品進行電磁兼容檢測時，根據(jù)GB4824歸為B類設備，運行模式應盡量與臨床典型應用一致。根據(jù)不同產(chǎn)品的功能差異，常見的運行模式示例如下：

正常運行模式：接收器和發(fā)射器無線連接后，發(fā)射器與葡萄糖傳感器連接，傳感器通過測試模擬的人體葡萄糖濃度或使用模擬傳感器（電阻），按照正常工作的通信模式，接收器接收發(fā)射器發(fā)射的葡萄糖濃度數(shù)據(jù)，在接收器上實時顯示。

充電模式（內部電池供電除外）：通過適配器給設備充電。

待機模式：在正常運行模式以外，設備處于待機狀態(tài)下。

數(shù)據(jù)下載模式：葡萄糖接收器通過數(shù)據(jù)線連接電腦，打開用戶分析軟件，讀取和下載接收器中的數(shù)據(jù)。

其他模式（如有）。

3.產(chǎn)品性能研究

應當提供與產(chǎn)品性能及產(chǎn)品技術要求相適應的研究資料，應明確制定依據(jù)，所采用的標準、采用的原因及理論基礎，以及標準不適用項目的合理解釋。試驗方法明確檢測樣本數(shù)量確定依據(jù)、檢測設備、方法學。參考附件4明確性能指標的定義及計算公式。

聯(lián)合使用：如申報產(chǎn)品預期與其他醫(yī)療器械、非醫(yī)療器械產(chǎn)品聯(lián)合使用實現(xiàn)同一預期用途，如，配套使用的能夠用于該產(chǎn)品校準的血糖儀，胰島素泵、藍牙適配器等，應當提供證明聯(lián)合使用安全有效的研究資料，包括互聯(lián)基本信息（連接類型、接口、協(xié)議、最低性能）、聯(lián)合使用風險及控制措施、聯(lián)合使用上的限制，兼容性研究等。

4.生物相容性評價研究

依據(jù) GB/T16886.1標準要求開展生物學評價。按照具體產(chǎn)品的接觸類型進行相應的評價，并應關注由于多次使用的累計效應。例如，傳感器電極與組織持久接觸，穿刺針與組織瞬時接觸。膠布、發(fā)送器和電極連接座外殼、傳感器基座與皮膚持久接觸。     

評價報告中應提供生物相容性測試報告摘要，包括部件名稱、產(chǎn)品型號、試驗項目、試驗方法、參考標準、浸提介質、浸提比、浸提溫度和時間、試驗結果、報告號及提交位置。

按照GB/T 16886.9、GB/T 16886.16、GB/T 16886.17、GB/T 16886.18對可濾瀝物、可溶出物、潛在降解產(chǎn)物進行分析。

參考藥典等中測試方法對溶劑、交聯(lián)劑殘留量（如適用）進行測試或分析。

5.生物安全性研究

該產(chǎn)品尤其是傳感器部分，若含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質等具有生物安全風險類產(chǎn)品（常見的如牛血清白蛋白、人血清白蛋白），應當提供相關的研究資料及生物活性物質的生物安全性研究資料。采用人血清白蛋白的產(chǎn)品，應提供生物安全性檢測報告。采用牛血清白蛋白的產(chǎn)品需按照動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則提供生物安全性研究資料。采用酶的產(chǎn)品可按照GB/T16886.20、YY/T1465.1提供生物安全性研究資料，或提供已有數(shù)據(jù)的評估資料。

6.滅菌工藝研究

根據(jù)滅菌方法的選擇，明確產(chǎn)品的滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平及其確定依據(jù)，并對殘留毒性提供研究資料。

明確關鍵部分的滅菌工藝，如傳感器部分怎樣保證包裝完整而達到滅菌效果，且傳感器酶活性等不受影響。

7.穩(wěn)定性研究

（1）貨架有效期

參考無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導原則2022年修訂版提供貨架有效期研究資料。

提供不同批次傳感器有效期的驗證報告。可以通過加速老化實驗和/或實時老化實驗相結合的方式驗證有效期。應提供傳感器性能穩(wěn)定性的研究資料。

無菌初包裝研究

說明在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)?？赏ㄟ^染色、密封強度、氣泡試驗、目測完整性試驗、微生物屏障試驗等驗證包裝完整性。

（2）使用穩(wěn)定性

參考《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術審查指導原則》，提供使用期限研究資料。

對于CGMS除傳感器外的其他部分，若為有限次重復使用，應當提供使用次數(shù)驗證資料。證明在申請人規(guī)定的使用期限/使用次數(shù)內，在正常使用、維護和校準（如適用）情況下，產(chǎn)品的性能功能滿足使用要求。

（3）運輸穩(wěn)定性

參考GB/T14710《醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗方法》、ASTM D 4169-16《運輸包裝件性能測試規(guī)范》等標準，提供運輸穩(wěn)定性和包裝研究資料，證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中的環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

8.軟件研究

軟件安全級別為C級。軟件研究需按照《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則》、《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊審查指導原則》、人工智能醫(yī)療器械注冊審查指導原則（如適用）、《移動醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》（如適用）的要求提交研究資料。

9.其他研究資料

研究資料應明確評價指標、接受標準、測試方法（樣本量及制定依據(jù)、測試設備、測試步驟等）、數(shù)據(jù)分析方法、測試結果、測試結論。

提供持續(xù)葡萄糖傳感器葡萄糖限制膜對葡萄糖濃度的控制原理的研究資料。分別測試酶電極（未涂葡萄糖限制膜）和涂膜后的傳感器（在酶電極上加涂了葡萄糖限制膜）在葡萄糖溶液中的電流響應，并計算其線性相關系數(shù)和靈敏度。

提供過氧化氫反向滲透可能性研究資料（如適用）。提供氧氣響應的研究資料（如適用）。

提供氫離子積聚導致組織液pH值變化對傳感器性能影響的研究資料，包括線性、穩(wěn)定性、pH值變化驗證。線性觀察在高濃度的葡萄糖體系下傳感器相應的變化；穩(wěn)定性試驗宜在較高濃度葡萄糖體系中進行使用期限的穩(wěn)定性測試，觀察傳感器性能變化；pH值變化驗證觀察測試前后測試體系中的pH值。

提供傳感器在聲稱的佩戴天數(shù)中有無異體蛋白脫落帶來免疫源問題的研究資料，可以提供已上市產(chǎn)品的免疫源性安全性評價資料。

在制造過程中，應提供批內差異及批間差異研究資料，應提供確保傳感器性能在制造工藝中的一致性研究報告或經(jīng)品質檢驗方法從而達到產(chǎn)品性能一致性的研究報告。應提供連續(xù)三批產(chǎn)品的線性、重復性、響應時間、穩(wěn)定性、溫度響應的檢測報告。

提供傳感器校準或者是免校準系統(tǒng)（工廠校準）控制的研究資料（見附件3）。

如產(chǎn)品適用于家用，應參照YY9706.111標準提供適宜家用的研究資料。

如適用，應提供無線設備符合無線電管理相關規(guī)定的支持性資料，應提供無線傳輸有效性的研究資料。

應用納米材料的產(chǎn)品應按照《應用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價指導原則第一部分：體系框架》提供相關研究資料。

（四）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品使用說明書應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》和相關的國家標準、行業(yè)標準的要求。此外應特別注意：

1.檢測原理

說明書中應有對樣本類型，佩戴部位和檢測原理的說明，包括是檢測組織液，還是血液中葡萄糖；采用電化學方法還是熒光方法，佩戴在上臂背側還是腹部等的說明。

2.校準方法和有效使用時長

說明書中應包含用什么血糖值校準，及校準頻率（如需校準），傳感器最長使用時長等信息。

3.禁忌證（如有）

這部分內容應列出：在哪些情況下，絕對不能使用設備。

如，磁共振環(huán)境不安全的說明。

4.警告/注意

基于可得到的信息，什么情況下風險會上升，效果會下降，或者在研究設計中，哪些沒有被充分考慮（例如，包含/排除準則），這些因素應在本節(jié)中列出。如，干擾物可能影響檢測準確度；傳感器松動或脫出可能導致APP沒有讀數(shù)；傳感器折斷，請勿自行處理，請向專業(yè)醫(yī)護人員尋求幫助。

5.使用指導

應當提供詳細的指導，以反映在臨床前及臨床研究中獲得的經(jīng)驗。

6.適用范圍和條件

明確使用范圍和條件，如若為家用，是否需要醫(yī)生處方，或者是患者被培訓到什么程度等條件。

7.電磁兼容信息

應包含YY0505/ YY 9706.102標準中要求相關表格，指南和制造商的聲明—電磁發(fā)射/電磁抗擾度及相關警示和條款。

說明書應包含靠近射頻通信設備使用會影響CGMS正常工作的說明；

若CGMS存在無線傳輸功能，應列出非電離符號，使用說明書中應包含避免對周圍設備產(chǎn)生有害電磁影響的指南；說明書中應列出發(fā)射器的發(fā)射頻率或頻帶、調制類型和頻率特性、有效輻射功率；接收器的接收頻率、優(yōu)選頻率或頻帶、帶寬（如適用）；

部件若需更換時，應使用制造商規(guī)定的型號，否則可能會導致發(fā)射的增加或抗擾度性能的降低；

如含有數(shù)據(jù)線，說明書應給出制造商規(guī)定的型號和長度；若數(shù)據(jù)線含有磁環(huán)等元件，應給出使用注意事項；

含有免于靜電放電試驗的連接器，則應在使用說明書中列出靜電放電警示符號和警示信息、預防靜電放電的措施以及對可能使用這些信息的相關人員的培訓建議。

明確產(chǎn)品的基本性能。

8.家庭環(huán)境使用

如產(chǎn)品是家用產(chǎn)品，使用說明書應簡潔且易于理解。應提供關于如何安全處置廢物的適當警告和注意事項。應提供器械的清潔/消毒方法，一般來說家用器械應使用易于獲取的用品和簡單的技術來清潔、消毒。應包含用戶檢查器械的損壞跡象，以及如何識別不能使用器械或其配件的情況。佩戴該產(chǎn)品游泳及淋浴的注冊事項；該產(chǎn)品含有小部件，小孩如果吞咽有窒息危險的提示。

9.軟件要求

應符合醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊審查指導原則、醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則、移動醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則中說明書的相關要求。

10. 數(shù)字連接設備

應當明確聯(lián)合使用設備信息，如經(jīng)臨床試驗驗證的的血糖儀、胰島素泵、藍牙適配器的制造商、型號/最低性能參數(shù)（如顯示屏最小尺寸、分辨率、最大亮度、環(huán)境光、最低電池電量）等。應包括可能影響數(shù)字連接設備性能的傳感器數(shù)據(jù)的可用性及與數(shù)字連接設備進行通信的說明。

11.潛在干擾物質的信息

應提供潛在干擾物質的信息，列出任何已確定會對傳感器準確性造成干擾的被測化合物以及證明即使存在干擾物質臨床性能也可接受的數(shù)據(jù),可參考CLSI EP07文件。

12.臨床試驗信息

包括不限于目標人群、警示準確性、整個測量區(qū)間的系統(tǒng)性能準確性指標，不同人群、不同傳感器植入部位的性能差異、每個預期使用人群的臨床研究中觀察到的不良事件等信息。

13.使用期限

各列明各組件的使用期限。

14.包含動物源性材料的產(chǎn)品，出于對患者知情權的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。

 

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附件：1.產(chǎn)品資料性附錄

2.標準符合清單

3. CGMS產(chǎn)品技術要求模板

4.技術指標計算公式

5.免校準研究資料

6.抗干擾性

 

附件1    

 

產(chǎn)品資料性附錄

 

一、產(chǎn)品分類

 

該產(chǎn)品根據(jù)有創(chuàng)程度分為植入式、微創(chuàng)式、無創(chuàng)式CGMS；植入式CGMS是將葡萄糖傳感器通過臨床干預全部植入人體皮下，進行持續(xù)葡萄糖監(jiān)測；微創(chuàng)式CGMS是將葡萄糖傳感器電極部分插入皮下，傳感器其他部分置于人體外部，進行持續(xù)葡萄糖監(jiān)測；無創(chuàng)式CGMS無需刺破皮膚即可進行持續(xù)葡萄糖監(jiān)測，基于體表組織部位如舌頭、口腔粘膜、及皮膚等對汗液、唾液、淚液中葡萄糖含量進行測試。

根據(jù)原理分成電化學類和光學類CGMS等。采用光學原理的CGMS是基于對葡萄糖敏感的熒光指示劑，通過熒光輻射在熒光指示劑上，收集反射回來的熒光信號，分析葡萄糖含量信息。采用電化學原理的CGMS，將葡萄糖傳感電極經(jīng)皮膚植入到皮下組織，通過對組織間液中葡萄糖濃度的檢測，根據(jù)其與葡萄糖的相關性，測算葡萄糖濃度。

根據(jù)附加功能方式分為無附加功能、附加血糖/血酮/其他檢測功能。

根據(jù)數(shù)據(jù)接口及準確度不同，分為傳統(tǒng)CGMS和 iCGMS，iCGMS旨在可靠和安全地將葡萄糖測量數(shù)據(jù)傳輸?shù)綌?shù)字連接器械，且準確度應滿足表1要求；iCGMS的數(shù)字連接器械可以是智能移動終端（手機或平板電腦）、胰島素自動給藥裝置、手動控制的治療儀器等。

根據(jù)數(shù)據(jù)提供方式分為實時式、回顧式及掃描式CGMS。實時式CGMS在使用過程中，能在第一時間顯示出葡萄糖數(shù)據(jù)；回顧式CGMS在佩戴結束后將數(shù)據(jù)上傳后才能獲得葡萄糖數(shù)據(jù)；掃描式CGMS不能自動傳輸數(shù)據(jù)至監(jiān)測器，需用戶手動掃描獲取數(shù)據(jù)。

根據(jù)校準方式可分為校準型、免校準型CGMS。校準型CGMS在使用過程中，需要使用者輸入指尖測量血糖或其他血糖值進行校準，免校準型不需要使用者輸入指尖測量血糖或其他血糖值進行校準。

 

二、iCGMS的準確度要求

 

表1  iCGMS的準確度要求

 

	iCGMS測量范圍	參考血糖值偏差	性能標準
1	整個器械測量范圍 (如，2.2-22mmol/L)	±20%以內	單側95%置信區(qū)間下限>87%
2	<3.9 mmol/L	±0.83mmol/L以內	單側95%置信區(qū)間下限>85%
3	<3.9 mmol/L	±2.2mmol/L以內	單側95%置信區(qū)間下限>98%
4	3.9-10.0mmol/L	±15%以內	單側95%置信區(qū)間下限>70%
5	3.9-10.0mmol/L	±40%以內	單側95%置信區(qū)間下限>99%
6	>10.0mmol/L/	±15%以內	單側95%置信區(qū)間下限>80%
7	>10.0mmol/L	±40%以內	單側95%置信區(qū)間下限>99%
8	<3.9 mmol/L	相應血糖值讀數(shù)不應高于10.0mmol/L(i.e., 0%)
9	>10.0mmol/L	相應血糖值讀數(shù)不應低于<3.9 mmol/L(i.e., 0%)

 

三、電化學原理傳感器技術

 

根據(jù)電化學原理傳感器技術區(qū)分，目前該技術已有3代，具體如下：

第1代工作原理：組織間液的葡萄糖與氧氣和水經(jīng)葡萄糖氧化酶反應生成過氧化氫，過氧化氫分解生成的電子被傳感器鉑電極所獲取，形成可監(jiān)測的持續(xù)性電流，通過算法換算可得葡萄糖值。

第2代工作原理：組織間液的葡萄糖經(jīng)葡萄糖氧化酶反應生成電子并由葡萄糖氧化酶的輔酶或介體捕獲，電子通過傳感器電極上的電子介質傳導到電極上，形成可監(jiān)測的持續(xù)性電流，通過算法換算可得葡萄糖值。

第3代工作原理：組織間液的葡萄糖經(jīng)用電子介質修飾或改性過的葡萄糖氧化酶反應生成電子并傳導到電極上，形成可監(jiān)測的持續(xù)性電流，通過算法換算可得葡萄糖值。

 

附件2

 

符合標準清單

 

表1 符合標準清單示例

 

標準號	標準名稱	備注
GB 9706.1	醫(yī)用電氣設備第1部分：基本安全和基本性能的通用要求
YY 0505 或 YY 9706.102	醫(yī)用電氣設備第1—2部分：安全通用要求并列標準電磁兼容要求和試驗 或 醫(yī)用電氣設備第1—2部分：基本安全和基本性能的通用要求并列標準：電磁兼容要求和試驗
YY 0709 或 YY9706.108	醫(yī)用電氣設備第1—8部分：安全通用要求并列標準：通用要求醫(yī)用電氣設備和醫(yī)用電氣系統(tǒng)中報警系統(tǒng)的測試和指南 或 醫(yī)用電氣設備第1—8部分：基本安全和基本性能的通用要求并列標準：通用要求，醫(yī)用電氣設備和醫(yī)用電氣系統(tǒng)中報警系統(tǒng)的測試和指南	聲明有報警功能時適用
YY 9706.111	醫(yī)用電氣設備第1-11部分：基本安全和基本性能的通用要求-并列標準：家庭醫(yī)療保健環(huán)境中使用的醫(yī)用電氣設備和醫(yī)用電氣系統(tǒng)的要求 英文	可在家庭中使用時適用
GB/T 19634	體外診斷檢驗系統(tǒng)—自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術要求	附加血糖模塊時適用
GB/T 4208	外殼防護等級（IP代碼）
GB15811	一次性使用無菌注射針
GB/T 18457	制造醫(yī)療器械用不銹鋼針管
YY/T0148	醫(yī)用膠帶通用要求
GB/T 14233.1	醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學分析方法
GB/T 14233.2	醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物學試驗方法

聲明有報警功能時適用

YY 9706.111 醫(yī)用電氣設備 第1-11部分：基本安全和基本性能的通用要求-并列標準：家庭醫(yī)療保健環(huán)境中使用的醫(yī)用電氣設備和醫(yī)用電氣系統(tǒng)的要求

英文 可在家庭中使用時適用

GB/T 19634 體外診斷檢驗系統(tǒng)—自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術要求 附加血糖模塊時適用

GB/T 4208 外殼防護等級（IP代碼）

GB15811 一次性使用無菌注射針

GB/T 18457 制造醫(yī)療器械用不銹鋼針管

YY/T0148 醫(yī)用膠帶 通用要求

GB/T 14233.1 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學分析方法

GB/T 14233.2 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物學試驗方法

 

附件3   

 

CGMS產(chǎn)品技術要求模板

 

醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編號：

 

持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)

 

1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

1.1系統(tǒng)型號

1.2 產(chǎn)品信息（附錄A）

2.性能指標

2.1外觀

明確傳感器、發(fā)射器、接收器部分各自的外觀要求。

2.2傳感器性能

2.2.1線性

明確傳感器在有效使用時間內對體外模擬葡萄糖溶液濃度的測量范圍。

明確傳感器所產(chǎn)生的信號相對于模擬葡萄糖溶液濃度的線性相關系數(shù)和線性偏差。

2.2.2重復性

明確單個傳感器的重復性，以傳感器測量模擬葡萄糖溶液所產(chǎn)生的信號的變異系數(shù)表示。明確重復次數(shù)及數(shù)據(jù)讀取時間。所使用的模擬葡萄糖溶液至少3個濃度：小于3.9 mmol/l、3.9-10.0 mmol/l、大于10.0 mmol/l。

2.2.3響應時間

明確體外模擬葡萄糖溶液濃度變化時，傳感器輸出結果達到穩(wěn)定所需的時間范圍。穩(wěn)定是指可傳出有效葡萄糖數(shù)據(jù)。響應時間是指傳感器從被激活開始，直至可傳出有效葡萄糖數(shù)據(jù)的時間。

2.2.4穩(wěn)定性

明確傳感器在壽命時長運行過程中，在高濃度葡萄糖測試條件下（大于10 mmol/L），體外信號每24小時的變化范圍。

2.2.5溫度響應

明確在不同的溫度下，傳感器的線性偏差的范圍。溫度范圍可由企業(yè)自定義。

2.2.6 傳感器的抗干擾性

依據(jù)說明書，明確系統(tǒng)對常見藥品（如抗壞血栓和醋氨酚等）的抗干擾的能力。具體要求件附件4。

2.2.7啟動時間

明確從傳感器插入模擬葡萄糖溶液，并連接到發(fā)射器后，系統(tǒng)顯示第一個數(shù)據(jù)點所需的時間與傳感器連接到發(fā)射器的時間。

2.2.8傳感器機械要求

明確傳感器機械要求，如電極連接牢固度、傳感器與發(fā)射器間插入力（如適用）、導引針穿刺力（如適用）、導引針針座拉力、針座傳感器電極基座拔出力、傳感電極本身抗拉力、傳感器電極刺入后的拉出力、導引針回縮功能、柔性傳感電極彎曲疲勞。

2.2.9傳感器與發(fā)射器的連接

明確連接力（如適用）、連接電阻、持續(xù)性、鎖定力（如適用）、防水性能。

2.2.10傳感器物理設計

明確傳感器物理設計要求，如導引針尺寸、電極長度/寬度/厚度、植入人體深度、電極角度、旋轉穩(wěn)定性（如適用）、連接兼容性、安放面積、導引針防護、導引針長度。

2.2.11傳感器生物性能

2.2.11.1傳感器應無菌。

2.2.11.2傳感器細菌內毒素每件應不超過20 EU/套。

2.2.12傳感器化學性能

明確檢驗液、空白液制備、酸堿度、重金屬總含量、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）要求。

2.2.13傳感器終產(chǎn)品免疫原性

明確通過體外試驗測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性得到有效控制的終產(chǎn)品的性能指標，例如殘留DNA含量、殘留抗原含量、殘留雜蛋白含量等（基于風險分析，根據(jù)不同情況選擇適宜的指標）。

2.3發(fā)射器/接收器性能

2.3.1發(fā)射器防水性能（如適用）

明確發(fā)射器防水性能等級（如，IP48），并應符合GB4208-2017標準相關防水要求。

2.3.2發(fā)射器或接收器等記錄原始數(shù)據(jù)的準確性（如適用）

明確有效使用時間內宣稱測量范圍內的準確性。

2.3.3發(fā)射器的線性相關系數(shù)

明確發(fā)射器的線性相關系數(shù)。

2.3.4發(fā)射器/接收器的電池性能

明確與傳感器一起使用的發(fā)射器/接收器電池壽命，充電功能等。

2.3.5射頻要求

明確傳輸距離。

2.3.6發(fā)射器配對要求

明確發(fā)射器與顯示終端的一對一或一對多的配對要求。

2.3.7系統(tǒng)兼容性

明確多個CGMS（給出具體數(shù)量，如15個）近距離工作時，不會導致數(shù)據(jù)串擾。

2.4操控性

按鍵、連接結構應靈活可靠，操作方便。

2.5 移動醫(yī)療設備運行條件

明確軟件正常運行所需的典型運行環(huán)境，包括硬件配置（含處理器、存儲器、外設器件）、外部軟件環(huán)境（列明全部軟件的名稱、完整版本、補丁版本，使用“兼容版本”而非“以上版本”、“更高版本”）、網(wǎng)絡條件（含網(wǎng)絡架構、網(wǎng)絡類型、網(wǎng)絡帶寬），涵蓋客戶端、服務器端（若適用）、云端（若適用）要求。無需重復描述必備軟硬件。

2.6軟件功能

依據(jù)說明書明確軟件功能，如接收器軟件功能，包括患者事件輸入（參比血糖輸入、記錄胰島素用量、記錄飲食、記錄用藥、記錄鍛煉）、傳感器開關、血糖回顧、基本設置、醫(yī)生設置、當前電流。

2.7提示功能

包括不限于：指示燈、輸入?yún)⒈妊堑奶崾尽?shù)據(jù)處理器電量不足提示、數(shù)據(jù)采集器電量不足提示、通信異常提示、信號異常提示、提示的確認和清除、閾值提醒功能（當傳感器監(jiān)測的葡萄糖濃度高于或低于CGMS軟件設置的閾值時，在預定設置的時間窗內可向用戶發(fā)出提示）。

2.8葡萄糖趨勢預測功能

（明確趨勢分類，如平緩、緩慢增加、緩慢減少、快速增加、快速減少，可采用平均速率偏差和平均絕對速率偏差指標應用一致性矩陣方式測試趨勢準確性。

2.9網(wǎng)絡安全要求

2.9.1數(shù)據(jù)接口

明確軟件供用戶調用的應用程序接口（API）、數(shù)據(jù)接口（含傳輸協(xié)議、存儲格式，如DICOM、HL7、JPG、PNG、私有協(xié)議與格式）、產(chǎn)品接口（可聯(lián)合使用的其他醫(yī)療器械獨立軟件、醫(yī)療器械硬件產(chǎn)品）。

2.9.2用戶訪問控制

明確軟件的用戶身份鑒別方法、用戶類型及用戶訪問權限。

2.10附件要求

2.10.1醫(yī)用膠布

應明確有效使用時間內醫(yī)用膠布持粘性及剝離強度?？蓞⒖糦Y/T 0148-2006標準中要求。

2.10.2 引導針性能

針頭、針管剛性、韌性、耐腐蝕、連接牢固度、化學性能（如酸堿度、重金屬、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用））

2.10.3 其他附件

2.11安全

系統(tǒng)應符合GB9706.1-2020、YY0709—2008/ YY9706.108-2021（如聲稱）標準中的要求。產(chǎn)品安全特征參照附錄A。

如適用，醫(yī)用級別充電器應符合 GB9706.1-2020標準要求。

2.12電磁兼容

應符合YY 0505-2012/ YY 9706.102-2021標準的要求。

3. 檢驗方法

工作條件：明確系統(tǒng)的工作條件，如額定工作電壓，環(huán)境條件（如相對溫、濕度等）等。

如適用，應明確模擬葡萄糖溶液成分（附錄C）及自研檢測用設備信息(附錄D)。

……

（分頁）

 

附錄A 

 

產(chǎn)品信息

產(chǎn)品配置表

 

表1 產(chǎn)品配置表示例

 

部件 名稱	部件 型號	參數(shù)	實物圖/示意圖/ 拆解圖	型號1/ 配置1	型號2/ 配置2
基本組成
傳感器		有效工作時間、 校準次數(shù)、 X分鐘顯示一個數(shù)據(jù)、 電極數(shù)量、一次性無菌產(chǎn)品、 葡萄糖濃度探測范圍		√	√
發(fā)射 器1		電池類型、容量		√	√
接收器1（如有）				√
接收器2 （如有）					√
軟件1		運行環(huán)境		√
軟件2		同上			√
附件（如有）
助針器				√	√
充電器				√	√
傳感器電極檢測器				√	√
膠布				√	√

 

注：應明確不同規(guī)格部件差異（如有）；√表示配置中包含該部件

2.傳感器電極結構及化學堆層

2.1提供傳感器電極剖面放大圖，描述各電極（如：工作電極、參比電極、對電極）結構。

2.2傳感器電極化學堆層示意圖及必要中文注釋，結合制造工藝明確各膜層溶液成分、規(guī)格。

3.軟件

3.1軟件名稱

3.2軟件發(fā)布版本

3.3軟件完整版本命名規(guī)則

4.與人體接觸材料

 

表2 與人體接觸材料

 

編號	部件名稱	材料名稱 （含化學名稱）	規(guī)格型號	符合標準	接觸部位	接觸類型

注：與人體接觸材料應結合圖示注明

5.滅菌方式

輻射滅菌明確射線束類型

6.滅菌有效期

附錄B 產(chǎn)品安全特征

附錄C模擬葡萄糖溶液成分

附錄D自研檢測用設備信息(名稱、型號、圖示) 

 

附件4

 

技術指標中術語及計算公式示例

 

一、線性

 

該條款旨在考量傳感器在宣稱測量范圍內，產(chǎn)生的信號與模擬葡萄糖溶液濃度之間的線性關系和線性偏差。

 

線性相關系數(shù)：

 

 

其中，r_n表示第n個傳感器的線性相關系數(shù)n=1,2,3…

X_i表示第i個葡萄糖濃度值，i=1,2,3…

      Y_i表示第i個響應電流值，i=1,2,3…

      ¯X表示葡萄糖濃度平均值

      ¯Y表示響應電流平均值

      N表示葡萄糖濃度數(shù)

線性偏差：

 

 

      其中，d_i表示該傳感器第i個葡萄糖濃度的線性偏差， i=1,2,3…

            x_i表示第i個葡萄糖濃度值，i=1,2,3…

            x_I表示在第i個葡萄糖濃度下測試得出的響應電流值y_I代入線性回歸方程y=ax+b計算得出的葡萄糖濃度值。

 

二、重復性

 

該條款旨在考量單個傳感器在短時間內測量的重復性。

 

標準差SD：       

 

 

其中，I_n表示同一濃度下第n次電流值，n=1,2,3

      ¯I表示同一濃度下響應電流平均值

      N表示響應電流樣本值

 

變異系數(shù)CV： 

 

 

其中，¯I表示同一濃度下響應電流平均值

 

三、響應時間

 

該條款旨在考量傳感器對模擬葡萄糖溶液濃度變化的響應。

穩(wěn)定是指可傳出有效葡萄糖數(shù)據(jù)。響應時間是指傳感器從被激活開始，直至可傳出有效葡萄糖數(shù)據(jù)的時間。

 

四、穩(wěn)定性

 

該條款旨在考量傳感器在整個使用壽命范圍內的穩(wěn)定性。

響應電流值變化率：

其中，ω_(n+1)表示第n+1天響應電流值變化率n=1,2,3…

      I_n表示第n天響應電流值n=1,2,3…

N天平均每24h的電流變化率：

其中，ω ?表示N天平均每24h響應電流變化率

ω_i表示第i天的響應電流變化率i=1,2,3…N表示測試天數(shù)

 

五、溫度響應

 

該條款旨在考量模擬人體體溫變化時，傳感器的性能變化。

 

六、 傳感器的抗干擾性

 

該條款旨在考量某些藥物成分等對于傳感器性能的干擾。

 

七、啟動時間

 

啟動時間是指從傳感器插入模擬葡萄糖溶液，并連接到發(fā)射器后，系統(tǒng)顯示第一個數(shù)據(jù)點所需的時間與傳感器連接到發(fā)射器的時間差。

啟動時間=顯示第一個數(shù)據(jù)點的時間-傳感器連接到發(fā)射器的時間。

 

八、發(fā)射器的線性相關系數(shù)

 

線性相關系數(shù)：

 

 

其中，X_i表示第i個理論電流值，i=1,2,3…

      Y_i表示第i個實測電流值，i=1,2,3…

      ¯X表示理論電流平均值

      ¯Y表示實測電流平均值

      N表示理論電流數(shù)

 

附件5  

 

免校準研究資料

 

一、概述

 

以電化學為基本原理的CGMS，在測量組織間液葡萄糖濃度時通常需要校準。

校準是指將傳感器監(jiān)測到的電流型號轉化為血糖信號的過程，傳感器的靈敏度代表校準因子，用于將傳感器電響應轉換為血糖值（從校準時間點開始）。校準過程需要用戶進行每日血糖（ Blood Glucose，BG）測試，傳感器對血糖的靈敏度可以根據(jù)一個傳感器的電流值及其相應的時間匹配BG讀數(shù)計算得到。校準過程有幾個缺點，首先是增加用戶的使用負擔，每次校準都需要痛苦和耗時的BG測試；其次用戶校準過程的不規(guī)范影響B(tài)G測試的準確度，從而影響傳感器系統(tǒng)的準確性。

對于免校準產(chǎn)品，申報企業(yè)應描述產(chǎn)品免校準的原理及實現(xiàn)方法，并設計評估指標及評估方法進行驗證，評價免校準CGMS的性能。

 

二、評價方法

 

（一）試驗原理

申報企業(yè)應描述產(chǎn)品免校準的原理及關鍵因素，比如：

實現(xiàn)傳感器免校準（或稱“工廠校準”）的基本原理是根據(jù)傳感器在體外測試的靈敏度來預測其在患者體內佩戴的靈敏度，并且在佩戴期間，傳感器的靈敏度保持相對穩(wěn)定。為了實現(xiàn)免校準，產(chǎn)品應滿足如下幾個條件：

1．傳感器具備批次生產(chǎn)一致性，即經(jīng)工廠校準的同一批次傳感器靈敏度應保持一致；

2．傳感器體外測試靈敏度與體內實際靈敏度存在高度相關性，可根據(jù)體外靈敏度準確預測體內靈敏度；

3．傳感器在使用期間保持靈敏度相對穩(wěn)定，或靈敏度可預測、或者其變化可被識別，不出現(xiàn)無規(guī)律性的靈敏度變化；

4．傳感器在滅菌前后及貨架壽命期間，靈敏度保持相對穩(wěn)定或靈敏度可預測、或者其變化可被識別。

（二）試驗設計

申報企業(yè)應基于產(chǎn)品免校準原理，設計評價指標及評價方法，如：

1．傳感器靈敏度批次生產(chǎn)一致性測試

基于批次工廠校準技術，應評估同一批次生產(chǎn)的傳感器靈敏度一致性，以批內傳感器靈敏度的變異系數(shù)（CV）為評價指標。

基于單個產(chǎn)品校準技術，進行工廠校準的集成式傳感器，應提供多個批次的傳感器的工廠校準參數(shù)和傳感器在三個不同濃度的葡萄糖溶液中的靈敏度研究資料。

測定靈敏度時，應評估至少3個不同濃度血糖下傳感器電流響應的穩(wěn)定性，包括低濃度血糖（小于3.9 mmol/L）、中濃度血糖（3.9-10.0 mmol/L）和高濃度血糖（大于10.0 mmol/L）。檢測環(huán)境的溫度應保持在37±1℃。

2．傳感器在體內外靈敏度相關性測試

設計預臨床試驗，納入受試者佩戴傳感器進行試驗，測定傳感器體外測試靈敏度與體內實際靈敏度之間的相關系數(shù)。

傳感器在體內的靈敏度通過采集受試者指尖血血糖值，并記錄同一時刻下傳感器的電流響應值來計算。佩戴時間為產(chǎn)品預期使用時間，每天至少采集3次指尖血血糖值用于計算體內靈敏度。體內靈敏度取產(chǎn)品預期使用時間內多日測試的靈敏度均值。

傳感器在體外的靈敏度測試方法與上述“傳感器靈敏度批次生產(chǎn)一致性測試”相同。

3．傳感器在佩戴期間的體內靈敏度分析

應通過體外模擬測試及體內測試，評估傳感器在宣稱使用時間內，在體內環(huán)境下靈敏度的穩(wěn)定性、可預測性或變化可識別性，測試方法應進行時間冗余設計。

（1）模擬測試

應在模擬體內組織間液的檢測環(huán)境下，評估至少3個不同濃度血糖下傳感器電流響應的穩(wěn)定性或變化趨勢，包括低濃度血糖（小于3.9 mmol/L）、中濃度血糖（3.9-10.0 mmol/L）和高濃度血糖（大于10.0 mmol/L）。

模擬體內組織間液的成分見表1，檢測環(huán)境的溫度應保持在37±1℃，氧含量應保持在2-5%。

（2）體內測試

設計預臨床試驗，納入受試者佩戴傳感器，通過采集受試者指尖血血糖值，并記錄同一時刻下傳感器的電流響應值，評估傳感器在體內環(huán)境下的靈敏度穩(wěn)定性或變化趨勢。如靈敏度變化趨勢有較強一致性，應描述算法對該趨勢的應對策略，并通過預臨床實驗的算法模擬分析進行驗證；如靈敏度變化趨勢一致性不明顯，應描述算法識別該變化趨勢的方式以及相應的應對策略，并通過預臨床實驗的算法模擬分析進行驗證。

4．傳感器在滅菌前后及貨架壽命期間，靈敏度保持相對穩(wěn)定、或靈敏度可預測、或者其變化可被識別。

應采用實時老化的方法，評估傳感器在滅菌前后、預期儲存條件及使用期限內靈敏度變化。申報企業(yè)應定義評價時間點，并提供依據(jù)。

（三）接收準則

申報企業(yè)應明確在“試驗設計”中各項測試指標的接收準則，并提供依據(jù)，如：

1．傳感器靈敏度批次生產(chǎn)一致性測試

同一批次內傳感器靈敏度的變異系數(shù)（CV）應不超過5%。

2．傳感器在體內外靈敏度相關性測試

傳感器在體內外靈敏度應具有高度相關性，比如，二者為線性關系，其線性相關系數(shù)R2不低于0.95。

3．傳感器在佩戴期間的體內靈敏度分析

若傳感器在佩戴期間的體內靈敏度相對穩(wěn)定，可參考如下標準：

（1）模擬測試：電流響應的平均變化率不超過5%；

（2）體內測試：傳感器靈敏度的均值變化不超過5%。

若傳感器在佩戴期間的體內靈敏度發(fā)生較大變化，因分析變化趨勢。如變化趨勢有較強一致性（例如靈敏度持續(xù)勻速降低，發(fā)生概率大于85%），應描述算法對該趨勢的應對策略，并通過預臨床實驗的算法模擬分析進行驗證；如趨勢一致性不明顯，應描述算法識別該變化趨勢的方式以及相應的應對策略，并通過預臨床實驗的算法模擬分析進行驗證。

4．傳感器在在滅菌前后及有效期內靈敏度分析

若傳感器靈敏度較為穩(wěn)定，則滅菌前后靈敏度均值變化不超過5%；在有效期內靈敏度均值變化不超過2.5%/年。

若傳感器在佩戴期間的體內靈敏度發(fā)生較大變化，則因分析變化趨勢，接受準則參考“傳感器在佩戴期間的體內靈敏度分析”要求。

（四）樣品準備

1．傳感器靈敏度批次生產(chǎn)一致性測試

應采用連續(xù)三批生產(chǎn)的傳感器或傳感電極或傳感電極與發(fā)射器整機作為樣品進行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據(jù)。

2．傳感器在體內外靈敏度相關性測試

對于體內靈敏度測試，應采用連續(xù)三批生產(chǎn)的傳感器進行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據(jù)。

對于體外靈敏度測試，應采用連續(xù)三批生產(chǎn)的傳感電極或傳感器進行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據(jù)。

3．傳感器在佩戴期間的體內靈敏度分析

（1）模擬測試：應采用同一批次生產(chǎn)的傳感電極或傳感器進行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據(jù)；

（2）體內測試：應采用同一批次生產(chǎn)的傳感器進行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據(jù)。

4．傳感器在有效期內靈敏度穩(wěn)定性測試

應采用同一批次生產(chǎn)的傳感器進行測試，明確每批次測試選取的樣本量及制定依據(jù)。

 

三、數(shù)據(jù)分析

 

（一）傳感器靈敏度批次生產(chǎn)一致性

計算同一批次內各傳感器的靈敏度數(shù)值，分別計算每一批次內傳感器靈敏度的變異系數(shù)，結果應滿足“ 接收準則”的要求。

（二）傳感器在體內外靈敏度相關性

分別計算測試樣品在體內及體外的靈敏度，以體外靈敏度為橫坐標、體內靈敏度為縱坐標繪圖，通過線性擬合計算線性相關系數(shù)，結果應滿足“接收準則”的要求。

（三）傳感器在佩戴期間的體內靈敏度分析

若傳感器在佩戴期間的體內靈敏度相對穩(wěn)定，則應依照測試進行分析：

1.模擬測試：以測試時間為橫坐標、響應電流為縱坐標繪圖，并計算各樣品在測試時間內響應電流的平均變化率，結果應滿足“接收準則”的要求；

2.體內測試：以測試時間為橫坐標、體內靈敏度為縱坐標繪圖，并計算各樣品在測試時間內，每一天的體內靈敏度均值，均值的變化應滿足“接收準則”的要求。

若傳感器靈敏度變化趨勢有較強一致性（例如持續(xù)勻速降低，發(fā)生概率大于85%），應描述算法對該趨勢的應對策略，并通過預臨床實驗的算法模擬分析進行驗證；若傳感器靈敏度變化趨勢一致性不明顯，應描述算法識別該變化趨勢的方式以及相應的應對策略，并通過預臨床實驗的算法模擬分析進行驗證。靈敏度變化的驗證結果應滿足“接收準則”的要求。

（四）傳感器在有效期內靈敏度穩(wěn)定性

以測試時間為橫坐標、靈敏度為縱坐標繪圖，并計算各樣品在測試時間內，每一評價時間點的靈敏度均值，均值的變化應滿足“接收準則”的要求。

 

四、研究報告

 

研究報告至少應包括以下內容，表格可參考表2-表5：

（一）傳感器靈敏度批次生產(chǎn)一致性

列出連續(xù)三批生產(chǎn)的傳感器或傳感電極樣品的靈敏度，以及批內樣品靈敏度的變異系數(shù)；

（二）傳感器在體內外靈敏度相關性

以體外靈敏度為橫坐標、體內靈敏度為縱坐標繪圖，分析傳感器在體內外靈敏度相關性，計算相關性系數(shù)；

（三）傳感器在佩戴期間的體內靈敏度分析

1．模擬測試：以測試時間為橫坐標、響應電流為縱坐標繪圖，并列表展示各樣品在測試時間內響應的波動變化的上下限值、變化率及平均變化率；

2．體內測試：以測試時間為橫坐標、體內靈敏度為縱坐標繪圖，并列表展示各樣品在測試時間內，每一天的體內靈敏度及均值。

若傳感器靈敏度變化趨勢有較強一致性，應描述算法對該趨勢的應對策略，并提供預臨床實驗的算法模擬分析驗證報告；若傳感器靈敏度變化趨勢一致性不明顯，應描述算法識別該變化趨勢的方式以及相應的應對策略，并提供預臨床實驗的算法模擬分析驗證報告。

（四）傳感器在滅菌前后及有效期內靈敏度穩(wěn)定性

以測試時間為橫坐標、靈敏度為縱坐標繪圖，并列表展示各樣品在測試時間內，每一評價時間點的靈敏度及均值。若靈敏度變化較大，應描述算法對該變化的識別方式及應對策略，并提供預臨床實驗的算法模擬分析驗證報告。

 

表1 模擬組織液的成分

 

溶質	濃度
NaH2PO4-H2O	1.90 mmol/L
Na2HPO4-12H2O	8.10 mmol/L
NaCl	138 mmol/L
KCl	2.7 mmol/L
乙二胺四乙酸	1 mmol/L （添加HCl或NaOH調節(jié)pH值為7.4）
牛血清白蛋白	22 mg/mL

注：模擬組織液的成分可根據(jù)產(chǎn)品設計調整，應提供制定依據(jù)。    

 

表2 傳感器靈敏度及CV值

 

樣品序號	批號1 靈敏度	批號2 靈敏度	批號3 靈敏度
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
CV值

表3 傳感器在模擬測試條件下的響應電流情況

 

樣品序號	響應電流最小值	響應電流最小值	變化率	平均變化率
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

表4 傳感器在體內測試條件下的靈敏度情況

 

樣品序號	第1天	第2天	……	第n天
1	靈敏度1	靈敏度2	……	靈敏度n
2
3
4
5
6
7
8
9
10
靈敏度均值	第1天均值	第2天均值	……	第n天均值

注：表中的n為申報企業(yè)聲稱的產(chǎn)品最長可持續(xù)監(jiān)測時間。

 

表5 傳感器貨架壽命有效期內的靈敏度情況

 

樣品序號	評價時間點1	評價時間點2	……	評價時間點n
1	靈敏度1	靈敏度2	……	靈敏度n
2
3
4
5
6
7
8
9
10
靈敏度均值	時間點1均值	時間點2均值	……	時間點n均值

 

注：表中的評價時間點為申報企業(yè)擬定，應提供合理依據(jù)。

 

附件6

 

抗干擾性

 

一、概述

 

CGMS在測量組織間液葡萄糖濃度時，可能受某些化學物質的干擾而影響其測量準確度，這些化學物質被稱為“干擾物”。通常情況下，這些干擾物被分為內源性干擾物和外源性干擾物兩種類別。內源性干擾物是指在人體內自發(fā)形成的、對產(chǎn)品分析或測量結果造成干擾的物質；外源性干擾物是指從體外攝入的（如藥物、藥物代謝產(chǎn)物及其他營養(yǎng)物質）、對產(chǎn)品分析或測量結果造成干擾的物質。

干擾物的作用機制通常包括電化學干擾、化學干擾及物理干擾等。其中，電化學干擾是指在CGMS工作過程中，因工作電極上施加了較高的氧化電位，電化學活性分子等干擾物被氧化產(chǎn)生干擾電流，這些干擾電流會對產(chǎn)品獲取葡萄糖分子發(fā)生電化學反應產(chǎn)生的信號電流造成干擾，進而影響產(chǎn)品測量的準確性?；瘜W干擾通常是由于干擾物抑制了監(jiān)測過程中的化學反應，或是通過絡合、沉積等方式改變被測物的形態(tài)，從而影響產(chǎn)品測量的準確性。物理干擾則是由于干擾物改變了測樣本的物理狀態(tài)，如粘度、表面張力、渾濁度、離子強度等，進而對產(chǎn)品測量準確性造成影響。

制造商應根據(jù)其產(chǎn)品的工作原理和作用機理，選擇并評估常見干擾物對產(chǎn)品測量準確性的影響。制造商應構建模擬組織間液的測試環(huán)境，采用比對法進行測試，評價CGMS的抗干擾性能。

 

二、評價方法

 

(一)試驗設計

制造商應在模擬體內組織間液的檢測環(huán)境下，評估至少3個不同濃度血糖情況下產(chǎn)品的抗干擾性能，包括低濃度血糖（小于3.9 mmol/L）、中濃度血糖（3.9-10.0 mmol/L）和高濃度血糖（大于10.0 mmol/L）。

模擬體內組織間液的成分見附表1，檢測環(huán)境的溫度應保持在37±1℃，氧含量應保持在2-5%。在讀數(shù)前，CGMS至少應在組織間液中浸潤30-60分鐘，以確保產(chǎn)品到達穩(wěn)定狀態(tài)。

附表2列舉了人體血液中影響葡萄糖監(jiān)測準確性的常見干擾物，制造商應基于風險管理來識別可能對產(chǎn)品測量準確性造成影響的干擾物。

建議采用比對法進行試驗，即通過比對含有干擾物的模擬組織液樣本（以下稱“干擾物樣本”）與對照樣本的測量結果，評價產(chǎn)品的抗干擾性。干擾物樣本與對照樣本的葡萄糖濃度值，應通過標準實驗室測量方法來確定。

（二）接收準則

當檢測結果達到如下任一情況時，表明產(chǎn)品性能受干擾物影響，制造商應在說明書中載明干擾物的相關信息：

1.在低濃度血糖（小于3.9 mmol/L）的測試樣本中，產(chǎn)品測量干擾物樣本與對照樣本的平均差值大于0.39 mmol/L；

2.在中濃度血糖（3.9-10.0 mmol/L）和高濃度血糖（大于10.0 mmol/L）的測試樣本中，產(chǎn)品測量干擾物樣本與對照樣本的平均差值大于10%。

（三）樣品準備

制造商可按如下程序準備6份樣本：

1．分別配置低、中、高濃度血糖的模擬組織液各2份；

2．在其中一份模擬組織液中加入特定濃度的干擾物，作為干擾物樣本；

3．在另一份模擬組織液中加入等體積溶劑，作為對照樣本。

 

三、評價程序

 

每一樣本在測量前應輕柔但充分混勻。具體操作步驟舉例如下：

（一）使用EKF乳酸/葡萄糖分析儀或Yellow Spring Instrument（YSI）測量2次,計算平均值；

（二）使用同一批生產(chǎn)的至少10個CGMS進行測量，每個產(chǎn)品至少讀 7 次,計算平均值；

（三）使用另一批生產(chǎn)的至少10個CGMS進行測量，每個產(chǎn)品至少讀 7 次,計算平均值；

（四）使用第三批生產(chǎn)的至少10個CGMS進行測量，每個產(chǎn)品至少讀 7 次,計算平均值；

（五）產(chǎn)品測量結束后，使用EKF乳酸/葡萄糖分析儀或YSI測量2次,計算平均值；

（六）比較步驟a)和e)所測量的參考值，以確保在評價過程中組織液樣本無變化。如果結果超出預先規(guī)定的要求（即第一次結果和最后一次結果之問的差異在低血糖濃度（＜3.9 mmol/L）時＞0.18 mmol/L；或在中、高血糖濃度（＞3.9 mmol/L）時≥4％,那么這個樣本的測量值將不被應用，需使用另一樣本重新進行測量。

 

四、數(shù)據(jù)分析

 

分析每個樣本的測量數(shù)據(jù)，按照下列要求進行分析。具體操作步驟如下：

（一）對于每一樣本,計算CGMS測量值的平均值及標準差；

（二）計算干擾物樣本和對照樣本測量結果平均值的偏差,若偏差達到2.2的接受標準，則表明產(chǎn)品性能受干擾物影響，應開展劑量-響應評估試驗；

（三）劑量-響應評估試驗：取干擾物在體內生理濃度的3倍值為最高濃度值，取最高濃度值的0%、25%、50%、75%和100%為測試劑量，分別重復“三、評價程序”的操作步驟進行測試。測試完成后，以干擾物劑量為橫坐標，以干擾物樣本和對照樣本的偏差值為縱坐標，繪制偏差值-干擾物濃度曲線。

 

五、研究報告

 

研究報告至少應包括以下內容，表格格式可參考附表3：

列出已進行測試的干擾物及其濃度，以及選擇依據(jù)；

對于附表2中未進行測試的干擾物，應說明理由；

（三）抗干擾性研究的主要結果及結論，包括：干擾物測試濃度、每一份樣本的葡萄糖測量標準值、偏差值-干擾物濃度曲線。

 

表1 模擬組織液的成分示例

 

溶質	濃度
NaH2PO4-H2O	1.90 mmol/L
Na2HPO4-12H2O	8.10 mmol/L
NaCl	138 mmol/L
KCl	2.7 mmol/L
乙二胺四乙酸	1 mmol/L （添加HCl或NaOH調節(jié)pH值為7.4）
牛血清白蛋白	22 mg/mL

 

表2 常見干擾物及推薦測試濃度

 

干擾物名稱		推薦測試濃度
中文	英文
對乙酰氨酚	Acetaminophen	20 mg/dL
抗壞血酸	Ascorbic acid	6 mg/dL
結合膽紅素	Conjugated Bilirubin	50 mg/dL
游離膽紅素	Unconjugated Bilirubin	40 mg/dL
膽固醇	Cholesterol	500 mg/dL
肌酸酐	Creatinine	15 mg/dL
多巴胺	Dopamine	0.09 mg/dL
乙二胺四乙酸*	EDTA*	0.1 mg/dL
半乳糖	Galactose	60 mg/dL
龍膽酸	Gentisic acid	1.8 mg/dL
還原型谷胱甘肽	Reduced Glutathione	4.6 mg/dL
血紅蛋白	Hemoglobin	1000 mg/dL
肝磷脂*	Heparin*	300 IU/dL
布洛芬	Ibuprofen	50 mg/dL
左旋多巴	L-Dopa	0.75 mg/dL
麥芽糖	Maltose	480 mg/dL
甘露醇	Mannitol	1800 mg/dL
甲基多巴	Methyldopa	2 mg/dL
水楊酸	Salicylic acid	60 mg/dL
鈉	Sodium	180 mmol/L
甲苯磺丁脲	Tolbutamide	72 mg/dL
甲磺吖庚脲	Tolazamide	9 mg/dL
甘油三酯	Triglycerides	1500 mg/dL
尿酸	Uric acid	23.5 mg/dL
木糖	Xylose	600 mg/dL
糖醇**	Sugar Alcohols**	0.09 mg/dL

注：*表格中乙二胺四乙酸和肝磷脂的濃度，是指其作為藥物治療的濃度，而非作為抗凝劑的濃度。

**指所有糖醇，包括但不限于山梨醇（sorbitol）、木糖醇（xylitol）、乳糖醇（lactitol）、異麥芽酮糖醇（isomalti）、麥芽糖醇（maltitol）等，制造商應分別采用這些物質進行產(chǎn)品抗干擾測試。

 

表3 推薦報告表格式

 

干擾物	平均葡萄糖濃度(金標準)	干擾物濃度(mg/dL)	對照樣本測量結果均值	干擾物樣本測量結果均值	偏差 (mg/dL)	偏差(%)	置信區(qū)間
對乙酰氨酚	60 mg/dL	20 mg/dL
	120 mg/dL	20 mg/dL
	250 mg/dL	20 mg/dL