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自2021年3月18號，國務院令第739號《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的發(fā)布，《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（市場監(jiān)管總局令第47號）、《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2022年第28號）相繼發(fā)布，其中尤以與醫(yī)療器械直接相關(guān)的技術(shù)文件的制定，對于部分醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)、注冊不可缺少的組成部分——臨床試驗，正經(jīng)歷著有史以來最嚴的一場變革。本文以國內(nèi)醫(yī)療器械行業(yè)背景為切入點，簡要討論國內(nèi)醫(yī)療器械臨床試驗方案設計的關(guān)鍵要素（研究目的、試驗設計、受試人群的選擇、評價指標的選擇、樣本量等），供同行參考。

01 引言

醫(yī)療器械行業(yè)是目前國內(nèi)較為活躍的醫(yī)療領域之一，市場高速發(fā)展，產(chǎn)品不斷更迭，給醫(yī)療器械臨床試驗方案設計和實施帶來了越來越多的挑戰(zhàn)。一是醫(yī)療器械應用方向較多，包括治療、檢測、預后、診斷、參考診斷及預防性研究等，不同用途醫(yī)療器械臨床試驗方案的試驗目的和設計類型不同，需要分類探討。二是醫(yī)療器械臨床試驗具有多學科融合的特點，涵蓋光學、電學、聲學、電磁、材料、軟件、機械學、臨床醫(yī)學、生物統(tǒng)計學、臨床流行病學、倫理學、文獻學等[1]，對于不同產(chǎn)品、不同方向的臨床試驗需要方案設計人員有較高的知識儲備。三是由于臨床試驗的復雜性，試驗方案的設計還需要其它參與試驗人員的參加，包括申辦方、研究者、項目經(jīng)理、法規(guī)專家、統(tǒng)計學家、數(shù)據(jù)管理專家等。一個科學、詳盡、清晰的試驗方案的完成，可以說是“集體智慧的結(jié)晶”。

設計一份合法、合規(guī)、合適的臨床試驗方案，除了需遵循世界醫(yī)學會《赫爾辛基宣言》（2013年版）倫理學準則和《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2022年第28號），以及《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》（2018年第6號）等法規(guī)和指導原則，如何基于實際產(chǎn)品及應用方向，設計出科學、合理的臨床試驗方案，是醫(yī)療器械臨床試驗方案設計中需要重點關(guān)注的問題。

02臨床試驗方案設計的關(guān)鍵要素探討

2.1  研究目的

臨床試驗需設定明確、具體的試驗目的[2]。只有在目的明確后，才能圍繞試驗目的設計試驗方案。臨床試驗的設計除了考慮其科學性，還需兼顧其執(zhí)行的合理性。通過綜合分析試驗器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內(nèi)上市同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設定臨床試驗目的。據(jù)2022年4月2號，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心披露的審評報告《髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導航定位系統(tǒng)（CQZ2100751）》以及中國臨床試驗注冊中心登記信息，一項“評價髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導航系統(tǒng)在全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)中的安全性和有效性”的研究[3,4]，我們從標題可以看出其目的在于探究髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導航系統(tǒng)在全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)中的安全性和有效性。

2.2  試驗設計

醫(yī)療器械臨床試驗常用的設計方法包括平行對照設計、配對設計、交叉設計及單組設計等。隨機雙盲平行對照設計是最常用的設計方法，其可使臨床試驗影響因素在試驗組和對照組間的分布趨于均衡，保證研究者、評價者和受試者均不知曉分組信息，避免了選擇偏倚和評價偏倚，被認為可提供高等級的科學證據(jù)，通常被優(yōu)先考慮。

以“評價髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導航系統(tǒng)在全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)中的安全性和有效性”研究為例，該研究屬于“治療研究”類型。而隨機對照試驗最適合于治療性或預防性研究，借以探討某一干預或預防措施（藥物、治療方案等）的確切療效，且其能有效避免選擇偏倚和評價偏倚，為正確的醫(yī)療決策提供科學依據(jù)。隨機對照試驗作為評價干預措施的金標準，因此本研究設計采取前瞻性、多中心、隨機平行對照的臨床研究：①多中心，在3家醫(yī)院同時進行；②隨機，用以中心分層的區(qū)組隨機法；通過SAS 統(tǒng)計軟件的PROC PLAN過程編程產(chǎn)生隨機數(shù)字，設定產(chǎn)生隨機數(shù)字的參數(shù)，按照1：1隨機分組，將受試者分配至試驗組或?qū)φ战M；③平行對照，試驗組行髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導航系統(tǒng)輔助的全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)，采用髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導航系統(tǒng)進行術(shù)前規(guī)劃、術(shù)中導航、髖臼磨骨、股骨截骨及假體植入，完成全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)；對照組行傳統(tǒng)人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，由醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗進行術(shù)前規(guī)劃、髖臼磨骨、股骨截骨及假體植入，完成全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

對于對照醫(yī)療器械的一般選擇原則：（1）對于已有上市產(chǎn)品，多采用已上市同類產(chǎn)品做比對；（2）對于新技術(shù)/新應用類產(chǎn)品，由于沒有完全相似的產(chǎn)品做對照，建議采用與試驗產(chǎn)品原理相似的產(chǎn)品、臨床金標準做對照，或采用歷史數(shù)據(jù)及空白對照等；（3）對于同類試驗器械技術(shù)比較成熟且上市多年、未出現(xiàn)嚴重不良事件的產(chǎn)品，建議可采用歷史研究數(shù)據(jù)對照和同類產(chǎn)品對照。在本研究中，由于沒有完全相似的產(chǎn)品做對照，因此選擇傳統(tǒng)人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)作為對照方法。

2.3  受試人群的選擇

根據(jù)試驗器械預期使用的目標人群，確定研究的總體。綜合考慮受試人群代表性、依從性、器械安全性、倫理要求等選擇合適的受試人群，并詳細規(guī)定受試人群的年齡、性別、癥狀等，制定受試者的選擇標準。入選標準根據(jù)產(chǎn)品預期用途及臨床需求來確定，規(guī)定納入受試者的適應癥、病情程度、確定受試者性別、年齡范疇等。在本研究中結(jié)合《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導原則》[5]，納入標準[4]：①年齡≥18且≤80周歲，性別不限，低于50歲的患者應有手術(shù)的緊迫性訴求；②患者具備全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)適應證（原發(fā)性或繼發(fā)性髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、股骨頭缺血性壞死、股骨頸骨折等）；③受試者為初次接受全髖關(guān)節(jié)置換；④受試者或其法定代理人獲悉本研究性質(zhì)并同意參與本研究的全部條款，簽署經(jīng)倫理委員會批準的知情同意書，同意參加本試驗。

如果說入選標準主要考慮受試對象對總體人群的代表性，如適應癥、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。那排除標準則旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響試驗結(jié)果的混雜因素（如影響療效評價的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達到評估試驗器械效應的目的。排除標準一般排除a.依從性差的患者；b.排除弱勢群體，如妊娠婦女、兒童青少年等；c.排除生理病理狀況不佳者，如已知有肝腎功能損害或不好的患者；d.排除試驗器械或?qū)φ辗椒ń砂Y患者。在本研究中的排除標準設定[4]：①BMI＞35kg/m2；②患者神經(jīng)肌肉功能不全導致術(shù)后髖關(guān)節(jié)不穩(wěn)定或步態(tài)異常（例如麻痹、肌溶解或外展肌無力）；③髖關(guān)節(jié)或身體其他部位存在活動性感染病灶；④已知患者髖關(guān)節(jié)周圍具有嚴重的骨質(zhì)疏松、代謝性骨病、放射性骨?。虎菀阎颊邔σ环N或多種植入的材料有過敏史；⑥凝血功能障礙，且無法糾正或有出血傾向；⑦妊娠或在本試驗進行期間有計劃懷孕者；⑧篩選前30天內(nèi)參加了其他的藥物或醫(yī)療器械臨床試驗；⑨研究者判斷患者依從性差，無法按照要求完成研究；⑩研究者認為不適宜參加本次臨床試驗的其他情況。

2.4  評價指標的選擇

在一個試驗方案中，通常有一個主要評價指標和幾個次要評價指標，主要評價指標是與試驗目的有本質(zhì)聯(lián)系，能確切反應器械有效性或安全性的觀察指標，通常主要指標只有一個。次要指標則是指與試驗目的相關(guān)的輔助性指標。次要指標數(shù)目也應當是有限的，并且能回答與試驗目的相關(guān)的問題。根據(jù)文獻報道[6]，術(shù)后關(guān)節(jié)脫位、雙下肢不等長、無菌性松動、假體周圍骨折是全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)常見的并發(fā)癥，而導致脫位的重要因素是髖臼假體植入不準確，同時前傾角和外展角是髖臼最重要的位置參數(shù)。髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導航系統(tǒng)主要功能為輔助定位，因此在本研究中選擇以髖臼杯置入準確率為主要評價指標可有效反映試驗器械的療效。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的《髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)操作規(guī)范（2022年版）》[7]，對于髖臼假體植入手術(shù)經(jīng)典觀點認為，髖臼假體的定位以外展角40°±10°且前傾角15°±10°范圍內(nèi)為安全區(qū)。采用CT檢查，計算髖臼杯前傾角和外展角，若前傾角和外展角同時位于安全區(qū)認為置入準確。

從上我們可以看出：評價指標的設置應是科學、被廣泛認可和接受的，應盡量選擇客觀性強、易于量化、重復性高、國內(nèi)外普遍使用和認可的指標，同時指標簡明清晰，易于采集、可溯源，客觀檢查、能夠智能存儲。此外，評價指標的設計還應明確其定義、評價時間點、評價方法、質(zhì)控要求等。

前面我們提到次要指標數(shù)目也應當是有限的，并且能回答與試驗目的相關(guān)的問題。在本研究中選擇前傾角偏差、外展角偏差、雙下肢長度差異、髖臼杯型號偏差、偏心距、手術(shù)時間、Harris功能評分等指標為次要評價指標[3,4]，例如選擇髖臼杯置入位置參數(shù)作為次要評價指標，試驗組術(shù)前通過CT檢查結(jié)果在試驗醫(yī)療器械進行術(shù)前規(guī)劃，決定假體的尺寸和位置，預判下肢長度和股骨偏心距的恢復，并根據(jù)這些結(jié)果在術(shù)中輔助術(shù)者的操作。術(shù)前規(guī)劃和術(shù)后前傾角、外展角的差值可正面反映試驗醫(yī)療器械規(guī)劃的準確性；再比如選擇髖關(guān)節(jié)Harris評分作為次要評價指標是最常用評價髖關(guān)節(jié)功能的評分之一，該指標為臨床上廣泛認可并應用；而對于手術(shù)時間是醫(yī)療器械臨床試驗比較常用的評價指標，旨在評價醫(yī)療器械與對照手術(shù)方法相比，試驗醫(yī)療器械是否會增加或減少手術(shù)時間，從而側(cè)面反映其性能。

此外，評價指標的選取應遵循如下幾個原則：（1）國內(nèi)外普遍使用的、公認的評價指標和標準；（2）專業(yè)標準、技術(shù)指南、公開發(fā)表的論著、專家共識等；（3）根據(jù)相關(guān)文獻報道、中國臨床試驗注冊中心注冊登記的同類臨床試驗相關(guān)數(shù)據(jù)或參考臨床書籍，并結(jié)合臨床醫(yī)生的經(jīng)驗，確定與試驗產(chǎn)品相近或評價標準相適合的指標。

對于安全性指標通常包括2個方面：（1）實驗室指標：指一些幾乎在所有臨床試驗中都會做的檢查，如血尿常規(guī)、肝腎功能檢查等；（2）醫(yī)療器械常規(guī)安全性指標：如生命體征、不良事件/嚴重不良事件、器械缺陷[8]。

2.5  樣本量

樣本量估算的公式通常是依據(jù)以下多個方面的參數(shù)構(gòu)造的：（1）臨床試驗目的確定的研究比較類型（優(yōu)效、等效和非劣效比較等）；（2）主要評價指標的統(tǒng)計量及其預期值（均數(shù)、率、相對風險比等）；（3）臨床有意義的最小差異（有臨床意義的優(yōu)效、非劣效界值）；（4）預期在本次臨床試驗中可能產(chǎn)生的Ⅰ類錯誤（得出假陽性結(jié)論）和Ⅱ類錯誤（得出假陰性結(jié)論）的大小規(guī)定。（5）脫落率的考慮。在本研究中，根據(jù)相關(guān)文獻報道，預期試驗組髖臼杯置入準確率為90%，預期對照組髖臼杯置入準確率為80%，非劣界值-10%，設定單側(cè)顯著性水平取0.025、檢驗效能為80%，試驗組與對照組比例為1：1。應用樣本量估計專業(yè)軟件PASS 15.0，由上述參數(shù)計算每組至少需要樣本量為50例?？紤]到臨床驗證過程中可能脫落或失訪病例約為20%，每組樣本量擴大為63例，兩組共需樣本量為126例。

圖 1樣本量估算軟件PASS截圖

綜上所述，醫(yī)療器械臨床試驗設計不是一個簡單的過程，設計時的每個關(guān)鍵要素都要充分考慮方案的嚴謹性、專業(yè)性、可操作性及試驗完成后統(tǒng)計分析的需要。試驗設計是獲取信息并分析綜合，最后定下方案的過程，且方案的設計需要在不同的階段作不同的考慮。

2.6  參考文獻

[1]吳建元, 蔡君龍, 陳博,等. 醫(yī)療器械臨床試驗方案設計要點探討[J]. 醫(yī)療衛(wèi)生裝備, 2020, 41(2):6.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則的通告（2018 年第6號）[EB/OL]．（2018-01-04）.

[3]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)導航定位系統(tǒng)（CQZ2100751）. https://www.cmde.org.cn//xwdt/shpbg/20220414100400129.html.

[4]中國臨床試驗注冊中心.http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=133199.

[5]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心. 髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導原則（2017年第23號）[EB/OL]．（2017-03-28）.

[6]徐征宇, 杜俊煒, 姜瑤,等. 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)前模板測量與規(guī)劃研究進展[J]. 中華關(guān)節(jié)外科雜志：電子版, 2021, 15(1):9.

[7]國家衛(wèi)生健康委. 髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)操作規(guī)范（2022年版）[EB/OL]．（2022-03-18）.

[8]范大超. 臨床試驗方案的設計要點[J]. 中國處方藥, 2009(9):2.