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摘 要：無菌工藝模擬試驗(yàn)的評(píng)估內(nèi)容涵蓋了無菌操作全過程，是對(duì)藥品生產(chǎn)活動(dòng)無菌保證能力評(píng)估的有效方法，對(duì)其檢查的常見問題包括工藝模擬、報(bào)告與記錄、干預(yù)、模擬范圍、污染調(diào)查與處理、模擬的次數(shù)與頻次、模擬介質(zhì)（培養(yǎng)基）等方面。在對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方案制定、實(shí)施與執(zhí)行、持續(xù)評(píng)估與再驗(yàn)證 3 個(gè)不同階段進(jìn)行重點(diǎn)分析基礎(chǔ)上，就如何從程序文件規(guī)定、無菌工藝模擬試驗(yàn)方案、無菌工藝模擬試驗(yàn)報(bào)告與記錄、無菌工藝模擬試驗(yàn)實(shí)施過程的視頻和相關(guān)記錄、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)情況、人員和關(guān)聯(lián)內(nèi)容等 7 個(gè)方面對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)的檢查重點(diǎn)進(jìn)行了闡述。從藥品檢查角度對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)進(jìn)行分析，就如何在無菌藥品檢查及各類自檢和外部審計(jì)中做好無菌工藝模擬試驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容的檢查進(jìn)行研究，以期促進(jìn)無菌工藝模擬試驗(yàn)在藥品生產(chǎn)企業(yè)中更科學(xué)合理的開展，更好地保證藥品質(zhì)量。

 

無菌藥品無菌保證能力的不足可能對(duì)使用者健康和生命造成危害，特別是對(duì)于非最終滅菌藥品，其無菌生產(chǎn)操作通常需要暴露在環(huán)境中，而后期的無菌檢測(cè)對(duì)無菌工藝失敗的檢出能力較低，存在一定質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此，相關(guān)法規(guī)明確要求進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn)（也稱為培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)）。無菌工藝模擬試驗(yàn)評(píng)估內(nèi)容包括了人、機(jī)、料、法、環(huán)等影響產(chǎn)品無菌的 5 個(gè)方面要素，評(píng)估環(huán)節(jié)自無菌操作的第一步開始直至無菌產(chǎn)品完全密封結(jié)束，涵蓋了無菌操作全過程，是對(duì)藥品生產(chǎn)活動(dòng)無菌保證能力評(píng)估的有效方法。然而，目前行業(yè)內(nèi)部分藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)的理解、執(zhí)行上仍有不足，在藥品檢查中發(fā)現(xiàn)一些藥品生產(chǎn)企業(yè)在無菌工藝模擬試驗(yàn)中存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)和問題。本研究擬從藥品檢查角度對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)進(jìn)行分析，就如何在無菌藥品檢查、各類自檢和外部審核中做好無菌工藝模擬試驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容的檢查進(jìn)行研究、闡述，以期促進(jìn)無菌工藝模擬試驗(yàn)在藥品生產(chǎn)企業(yè)中更科學(xué)合理的開展，更好地保證藥品質(zhì)量。

 

一無菌工藝模擬試驗(yàn)法規(guī)指南

 

在各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、國(guó)際組織頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡(jiǎn)稱 GMP）中對(duì)非最終滅菌制劑明確要求開展無菌工藝模擬試驗(yàn)，如我國(guó)現(xiàn)行GMP 無菌藥品附錄的第 46～48 條；世界衛(wèi)生組織（WHO）無菌藥品 GMP（技術(shù)報(bào)告 961，附錄 6）4.23～4.28 部分；歐盟 GMP 無菌藥品附錄和國(guó)際藥品認(rèn)證合作組織（PIC/S）GMP 無菌藥品附錄的第 66～71 條。整體上看，GMP 中對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)主要規(guī)定的內(nèi)容包括基本要求、原則、批次與頻次、灌裝數(shù)量、標(biāo)準(zhǔn)等方面，見表 1。

 

 

目前，WHO、歐盟、PIC/S 新修訂（尚未實(shí)施）的無菌藥品附錄對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)有了更詳細(xì)的規(guī)定，在原有規(guī)定的基礎(chǔ)上細(xì)化了需要特別關(guān)注的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟，明確了干預(yù)操作的設(shè)計(jì)要點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)了無菌工藝模擬試驗(yàn)方案制定時(shí)需要考慮的內(nèi)容，突出了對(duì)無菌操作人員參與無菌工藝模擬試驗(yàn)的要求和監(jiān)督，闡述了對(duì)廢棄物料、灌裝單元剔除的原則。除 GMP 外，針對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)，部分藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和行業(yè)組織還頒發(fā)了多份技術(shù)文件、指南就如何做好無菌工藝模擬試驗(yàn)進(jìn)行更詳細(xì)的說明，如我國(guó)藥品監(jiān)管部門頒布的《無菌工藝模擬試驗(yàn)指南（無菌原料藥）》和《無菌工藝模擬試驗(yàn)指南（無菌制劑）》[1-2]，美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)（PDA）發(fā)布的《無菌灌裝產(chǎn)品工藝模擬》（TR 22）[3]、《無菌原料藥工藝模擬驗(yàn)證》（TR 28）[4]和《手工無菌工藝的建議》（TR 62）[5]等。

在針對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)的檢查中，檢查員需要熟知 GMP 的規(guī)定，掌握無菌工藝模擬試驗(yàn)常見風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，了解相應(yīng)技術(shù)文件和指南的內(nèi)容。

 

二無菌工藝模擬試驗(yàn)檢查常見問題

 

對(duì)于非最終滅菌的無菌產(chǎn)品，無菌工藝模擬試驗(yàn)是全球藥品檢查中的重點(diǎn)內(nèi)容。本研究對(duì)近 5 年來各主要國(guó)家/地區(qū)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（包括我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局、歐洲藥品質(zhì)量管理局等）和 WHO 在全球藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查中針對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)提出的部分缺陷進(jìn)行了收集和整理，通過對(duì)總計(jì)近 150 個(gè)缺陷的統(tǒng)計(jì)分析，識(shí)別出當(dāng)前藥品生產(chǎn)企業(yè)在無菌工藝模擬試驗(yàn)方面的問題分布情況和典型問題，見表 2。從無菌工藝模擬試驗(yàn)的最常出現(xiàn)問題的環(huán)節(jié)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中累計(jì)占比 80%以上的缺陷按缺陷出現(xiàn)頻次依次為工藝模擬、報(bào)告與記錄、干預(yù)、模擬范圍、污染調(diào)查與處理、模擬的次數(shù)與頻次、模擬介質(zhì)等7 個(gè)方面。

 

2.1 工藝模擬

 

核心的問題是未能有效模擬實(shí)際生產(chǎn)工藝，包括對(duì)實(shí)際生產(chǎn)工藝、最差條件模擬 2 個(gè)方面。對(duì)實(shí)際生產(chǎn)工藝模擬中典型的問題是無菌工藝模擬的操作未能包括實(shí)際生產(chǎn)工藝中可能影響無菌性的關(guān)鍵操作或增加了實(shí)際生產(chǎn)工藝中沒有的有利于提高無菌保證的操作，如實(shí)際生產(chǎn)中需傾斜藥液盛放用鋁桶、人員手工振搖配液袋底部殘留藥液、無菌鏈接、無菌轉(zhuǎn)移、額外的清潔消毒等。最差條件模擬的典型問題主要集中在未能模擬實(shí)際生產(chǎn)中的最差條件，如加膠塞次數(shù)、各工序持續(xù)時(shí)間、批量、停機(jī)時(shí)間和停機(jī)次數(shù)、人員數(shù)量和工作時(shí)間等。

 

 

2.2 報(bào)告與記錄

 

典型問題包括：（1）無菌工藝模擬試驗(yàn)記錄內(nèi)容不完整，如未記錄開關(guān)門等干預(yù)操作次數(shù)、未記錄時(shí)間模擬最長(zhǎng)時(shí)間、未記錄具體操作人員（包括維修人員）、未記錄培養(yǎng)觀察支數(shù)等。（2）未能提供無菌工藝模擬試驗(yàn)視頻錄像或提供的未包括全部關(guān)鍵操作和關(guān)鍵信息。（3）驗(yàn)證報(bào)告缺失或內(nèi)容不全面，如細(xì)胞培養(yǎng)物接種所用接種物的模擬試驗(yàn)缺少報(bào)告、個(gè)別報(bào)告無明確的驗(yàn)證結(jié)論和建議等。

 

2.3 干預(yù)

 

典型問題包括：（1）干預(yù)操作設(shè)計(jì)不合理，如多次干預(yù)操作集中在短時(shí)間內(nèi)完成；模擬試驗(yàn)中干預(yù)次數(shù)低于實(shí)際生產(chǎn)中的次數(shù)。（2）未按方案規(guī)定進(jìn)行干預(yù)操作、未建立日常生產(chǎn)過程中干預(yù)次數(shù)的警戒限。（3）日常生產(chǎn)中未記錄干預(yù)操作次數(shù)（如開門、膠塞上料、將半壓塞瓶由灌裝機(jī)轉(zhuǎn)移到凍干機(jī)進(jìn)行裝卸等），確保干預(yù)次數(shù)小于模擬試驗(yàn)中的干預(yù)次數(shù)，為后期模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)提供依據(jù)。

 

2.4 模擬范圍

 

典型問題包括：（1）無菌工藝模擬試驗(yàn)未涵蓋無菌操作全過程，如未包括原液除菌濾過后的儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)移，未包括無菌混合后裝瓶密封、暫存、流轉(zhuǎn)的過程等。（2）對(duì)生物制品上游無菌生產(chǎn)工序未考慮進(jìn)行必要的無菌工藝模擬試驗(yàn)，如細(xì)胞庫、種子批的制備、擴(kuò)增。（3）無菌工藝模擬試驗(yàn)未包括全部生產(chǎn)線、生產(chǎn)設(shè)備或產(chǎn)品規(guī)格，如兩條生產(chǎn)線僅對(duì)其中一條進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn)、2 個(gè)包裝規(guī)格的產(chǎn)品僅進(jìn)行了 1 個(gè)規(guī)格產(chǎn)品的模擬驗(yàn)證。

 

2.5 污染調(diào)查與處理

 

典型問題包括：（1）程序文件或方案中未對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)出現(xiàn)污染時(shí)如何進(jìn)行調(diào)查與處理進(jìn)行規(guī)定。（2）對(duì)已發(fā)生的污染調(diào)查與處理不充分，如未對(duì)每瓶污染的微生物進(jìn)行鑒別、對(duì)調(diào)查判斷的原因缺少證明性或支持性數(shù)據(jù)、調(diào)查發(fā)現(xiàn)日常生產(chǎn)中的 1 個(gè)常規(guī)性干預(yù)操作會(huì)導(dǎo)致污染時(shí)未進(jìn)行召回評(píng)估，也未通知監(jiān)管部門。

 

2.6 模擬的次數(shù)與頻次

 

典型問題包括：（1）未按 GMP 規(guī)定每班次每半年至少進(jìn)行 1 次無菌工藝模擬試驗(yàn)，如 1 條生產(chǎn)線上有兩臺(tái)凍干機(jī)交替使用，但每半年僅對(duì)其中一臺(tái)凍干機(jī)進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn)；某生產(chǎn)線正常生產(chǎn)，但最近 1 次無菌工藝模擬試驗(yàn)時(shí)間為 1 年前；每年僅進(jìn)行 1 次無菌工藝模擬試驗(yàn)，且缺少任何分析評(píng)估。（2）未進(jìn)行至少 3 次合格的模擬試驗(yàn)，如上游工序無菌操作僅進(jìn)行了 1 次合格的模擬試驗(yàn)。（3）發(fā)生重大變更、偏差的情況下，未開展必要的無菌工藝模擬試驗(yàn)。

 

2.7 模擬介質(zhì)（培養(yǎng)基）

 

典型問題包括：（1）培養(yǎng)基促生長(zhǎng)試驗(yàn)開展不規(guī)范，如未在促生長(zhǎng)試驗(yàn)中考察金黃色釀膿葡萄球菌和銅綠假單胞菌、促生長(zhǎng)試驗(yàn)的培養(yǎng)溫度與模擬灌裝培養(yǎng)溫度不一致、在培養(yǎng)結(jié)束后未進(jìn)行培養(yǎng)基促生產(chǎn)試驗(yàn)（僅在開始培養(yǎng)前進(jìn)行了促生長(zhǎng)試驗(yàn)）。（2）培養(yǎng)基的使用缺少必要的評(píng)估和確認(rèn)，如常規(guī)情況下半壓塞后放置凍干機(jī)時(shí)間約 38 h，未評(píng)估該過程培養(yǎng)基脫水導(dǎo)致不能保證微生物生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)；未對(duì)使用的培養(yǎng)基有效期進(jìn)行確認(rèn)等。（3）模擬介質(zhì)選擇缺少有效評(píng)估，如無菌工藝模擬試驗(yàn)中使用生理鹽水作為模擬介質(zhì)，經(jīng)除菌濾過后進(jìn)行無菌檢測(cè)，缺少證明該方式與使用培養(yǎng)基作為模擬介質(zhì)能達(dá)到一致性效果的數(shù)據(jù)；培養(yǎng)基模擬灌裝記錄顯示充氮保護(hù)，但未選用厭氧培養(yǎng)基，而是選用胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基（TSB）作為模擬介質(zhì)。

 

2.8 其他

 

主要包括：（1）人員資質(zhì)管理薄弱，如無菌操作人員的資質(zhì)規(guī)定不詳細(xì)、未對(duì)參與的工程和質(zhì)量控制人員進(jìn)行培訓(xùn)、未考慮實(shí)操培訓(xùn)、未能提供無菌連接和斷開的實(shí)操培訓(xùn)記錄、視頻中個(gè)別無菌操作人員著裝不規(guī)范等；（2）程序文件規(guī)定存在遺漏，如缺少對(duì)種子批次、細(xì)胞庫和接種物制備的無菌模擬試驗(yàn)規(guī)定；（3）剔除的小瓶缺少合理的原因說明和記錄；（4）培養(yǎng)和觀察中存在未監(jiān)測(cè)培養(yǎng)溫度、未規(guī)定培養(yǎng)前小瓶的最長(zhǎng)存放時(shí)間等；（5）錯(cuò)誤地使用無菌工藝模擬試驗(yàn)替代存放時(shí)間驗(yàn)證。

 

三無菌工藝模擬試驗(yàn)檢查要點(diǎn)

 

3.1 無菌工藝模擬試驗(yàn)重點(diǎn)內(nèi)容

 

基于對(duì) GMP、技術(shù)指南的分析，結(jié)合我國(guó)制藥行業(yè)和檢查實(shí)踐，無菌工藝模擬試驗(yàn)可以從設(shè)計(jì)與方案制定、實(shí)施與執(zhí)行、持續(xù)評(píng)估與再驗(yàn)證3 個(gè)階段進(jìn)行重點(diǎn)分析，具體試驗(yàn)要點(diǎn)參考結(jié)構(gòu)，見圖 1。

 

 

如同清潔驗(yàn)證等驗(yàn)證工作，忽略了質(zhì)量管理體系單獨(dú)對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)析容易造成銜接性和體系性方面的問題[6]。在對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)進(jìn)行分析時(shí)需要理解其是在質(zhì)量管理體系之下開展的，必須遵循質(zhì)量管理的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)制定一個(gè)程序文件對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)開展的基本要求、原則、方法、標(biāo)準(zhǔn)、污染調(diào)查與處理等方面進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定。

無菌工藝模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方案制定環(huán)節(jié)需要確保無菌工藝模擬試驗(yàn)的范圍剛好覆蓋無菌操作全過程，對(duì)過程中配制、灌裝、加塞、凍干、扎蓋、轉(zhuǎn)移、存放、停留時(shí)間、混合、取樣、裝配、無菌鏈接等影響無菌性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟應(yīng)盡可能與常規(guī)無菌生產(chǎn)工藝一致（即立足于實(shí)際生產(chǎn)操作[7]），包括類似灌裝工序中膠塞上料次數(shù)與灌裝體積調(diào)節(jié)、除菌濾過后在線的濾過器完整性檢測(cè)、正常的無菌生產(chǎn)中斷等相關(guān)模擬工藝操作應(yīng)與常規(guī)生產(chǎn)操作相似，除個(gè)別特定工藝外應(yīng)避免對(duì)個(gè)別工序或操作進(jìn)行單獨(dú)模擬（如決定對(duì)單獨(dú)工序進(jìn)行模擬或分段模擬，需要有充分的評(píng)估，證明其總和能涵蓋無菌操作全過程）。對(duì)于在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行無菌生產(chǎn)和保存的產(chǎn)品，需評(píng)估是否需使用空氣替代相應(yīng)惰性氣體。此環(huán)節(jié)需要結(jié)合模擬產(chǎn)品的特點(diǎn)、模擬介質(zhì)的特性選擇出適宜的模擬介質(zhì)，通常可選擇促進(jìn)微生物生長(zhǎng)的培養(yǎng)基（如 TSB，相當(dāng)于最差條件；注意采用惰性氣體時(shí)選擇厭氧培養(yǎng)基），對(duì)于特殊劑型的產(chǎn)品可選擇適宜的安慰劑作為模擬介質(zhì)，并在使用前進(jìn)行適用性確認(rèn)。在模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，需要根據(jù)產(chǎn)品的不同劑型及其工藝特點(diǎn)（如凍干制劑、懸濁液、凝膠劑、粉末制劑、吸入劑、生物制品上游工序和無菌原料藥[8]）進(jìn)行設(shè)計(jì)，并明確合理的干預(yù)操作、干預(yù)次數(shù)、干預(yù)時(shí)間和干預(yù)后產(chǎn)品的處理（注意對(duì)干預(yù)人員的培訓(xùn)）。在對(duì)無菌工藝和干預(yù)操作分析評(píng)估、明確有關(guān)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，無菌工藝模擬試驗(yàn)方案中還需要對(duì)模擬的頻率與次數(shù)（新生產(chǎn)線或工藝每班次至少進(jìn)行連續(xù) 3 次符合要求的模擬試驗(yàn)）、模擬過程的觀察要求、培養(yǎng)基的制備與質(zhì)量控制（包括配制、滅菌、開始前和 14d 培養(yǎng)后的促生長(zhǎng)能力試驗(yàn)等）、模擬試驗(yàn)方法（與空瓶切換、與無菌注射用水切換、與設(shè)備空轉(zhuǎn)的切換等）、包裝容器（基于矩陣設(shè)計(jì)至少包括最大和最小灌裝容器，對(duì)特殊容器單獨(dú)進(jìn)行試驗(yàn)）、最差條件（表 3）、灌裝量（可與實(shí)際灌裝體積不一致，但灌入培養(yǎng)基量應(yīng)保證微生物生長(zhǎng)、容器內(nèi)表面覆蓋的要求）與培養(yǎng)要求等各項(xiàng)具體實(shí)施的內(nèi)容進(jìn)行明確規(guī)定，并在方案中對(duì)無菌工藝模擬與實(shí)際工藝進(jìn)行對(duì)比評(píng)估，說明二者之間的相似性。

 

 

無菌工藝模擬試驗(yàn)實(shí)施階段，包括實(shí)施前的準(zhǔn)備、工藝模擬實(shí)施、培養(yǎng)與觀察、污染調(diào)查和最終報(bào)告 4 個(gè)環(huán)節(jié)，實(shí)施全過程需嚴(yán)格執(zhí)行無菌工藝模擬試驗(yàn)方案中規(guī)定的內(nèi)容。在具體實(shí)施無菌工藝模擬試驗(yàn)前，參與無菌工藝模擬的相關(guān)人員必須完成相應(yīng)的培訓(xùn)，并通過必要的無菌更衣確認(rèn)（需要注意每個(gè)操作人員每年應(yīng)至少參加 1 次成功的無菌工藝模擬試驗(yàn)，對(duì)于存在手工操作的無菌操作人員應(yīng)相應(yīng)提高頻率和次數(shù)）；對(duì)應(yīng)的公用系統(tǒng)、工藝設(shè)備、輔助設(shè)施、與產(chǎn)品接觸的氣體、容器具滅菌等均已進(jìn)行了適宜的確認(rèn)或驗(yàn)證；無菌工藝模擬用物料已齊備；已建立詳細(xì)的用于實(shí)施模擬試驗(yàn)的批記錄、相關(guān)輔助記錄；對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)全程攝像，并已按制定的規(guī)定保存，已完成必要攝像設(shè)備的準(zhǔn)備和安裝。在無菌工藝模擬試驗(yàn)實(shí)施過程中注意對(duì)實(shí)際生產(chǎn)工藝操作的模擬，過程中指派專業(yè)人員對(duì)全過程進(jìn)行觀察，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理不當(dāng)?shù)牟僮?，做好記錄，特別是灌裝數(shù)量、剔除數(shù)量與原因、培養(yǎng)數(shù)量、干預(yù)操作、各工序和關(guān)鍵操作時(shí)間、操作人員、潔凈環(huán)境、人員監(jiān)測(cè)等內(nèi)容。培養(yǎng)前需將灌裝完畢的瓶子短時(shí)間的翻轉(zhuǎn)或旋轉(zhuǎn)，以保證所有的表面都接觸到培養(yǎng)基（或倒置培養(yǎng)），培養(yǎng)過程中需全程進(jìn)行溫度監(jiān)控，通常先在 20～25 ℃培條件下養(yǎng)至少 7 d，之后在 30～35 ℃培養(yǎng)至少 7 d，培養(yǎng)結(jié)束后逐支目視觀察，確認(rèn)其無菌性。如發(fā)現(xiàn)任何污染樣品，需要按預(yù)定程序進(jìn)行徹底調(diào)查，包括對(duì)污染微生物進(jìn)行鑒別、對(duì)視頻錄像、記錄進(jìn)行查閱，以查找污染來源，制定并實(shí)施糾正預(yù)防措施，再次進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn)（通常需要連續(xù) 3 次合格的模擬試驗(yàn)）。完成全部模擬試驗(yàn)后，需形成最終報(bào)告，明確本次無菌工藝模擬試驗(yàn)的結(jié)論。

無菌工藝模擬試驗(yàn)完成后，仍需對(duì)無菌工藝進(jìn)行持續(xù)評(píng)估，確保無菌保證能力持續(xù)處于受控狀態(tài)，通常每 6 個(gè)月至少進(jìn)行 1 次無菌工藝模擬試驗(yàn)。此外，當(dāng)出現(xiàn)空氣凈化系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備、無菌生產(chǎn)工藝和人員的重大變更，設(shè)施、人員、環(huán)境或工藝的持續(xù)監(jiān)測(cè)出現(xiàn)不良趨勢(shì)（如環(huán)境監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn) B 級(jí)潔凈區(qū)出現(xiàn)霉菌）或無菌不合格、增加最大操作人員數(shù)量、新增包裝容器類別、擴(kuò)大原灌裝體積范圍、影響無菌環(huán)境中的氣流和空氣質(zhì)量的變更時(shí)，必要時(shí)需再次重復(fù)連續(xù) 3 次合格的無菌工藝模擬試驗(yàn)。

 

3.2 無菌工藝模擬試驗(yàn)檢查思路

 

在藥品檢查中，檢查員不需要進(jìn)行實(shí)際的無菌工藝模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方案編寫與實(shí)施等工作，但對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)要點(diǎn)的充分理解更有利于對(duì)問題、風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)現(xiàn)和識(shí)別。關(guān)于無菌工藝模擬試驗(yàn)的檢查要點(diǎn)與無菌工藝模擬試驗(yàn)的重點(diǎn)內(nèi)容基本一致，但從檢查中如何快速有效發(fā)現(xiàn)潛在問題和風(fēng)險(xiǎn)角度進(jìn)行梳理，可從程序文件規(guī)定、無菌工藝模擬試驗(yàn)方案、無菌工藝模擬試驗(yàn)報(bào)告與記錄、無菌工藝模擬試驗(yàn)實(shí)施過程的視頻和相關(guān)記錄、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)情況、人員和關(guān)聯(lián)內(nèi)容 7 個(gè)方面對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)開展情況進(jìn)行評(píng)估。

3.2.1 程序文件規(guī)定 

企業(yè)需要按照質(zhì)量管理文件要求建立無菌工藝模擬試驗(yàn)的程序文件，詳細(xì)規(guī)定無菌工藝模擬試驗(yàn)的原則、策略、基本要求、標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施方法等內(nèi)容，并將無菌工藝模擬試驗(yàn)融入企業(yè)的質(zhì)量管理體系中。此文件通常需要在GMP關(guān)于無菌工藝模擬試驗(yàn)規(guī)定的基礎(chǔ)上進(jìn)一步細(xì)化和擴(kuò)展，以指導(dǎo)員工如何通過對(duì)實(shí)際無菌工藝充分認(rèn)知的基礎(chǔ)上，基于風(fēng)險(xiǎn)開展無菌工藝模擬試驗(yàn)，其內(nèi)容應(yīng)包括無菌工藝模擬試驗(yàn) 3 個(gè)階段的各項(xiàng)要點(diǎn)要求。對(duì)程序文件檢查主要是對(duì)企業(yè)質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況和無菌工藝模擬試驗(yàn)理解情況的評(píng)估。

3.2.2 無菌工藝模擬試驗(yàn)方案 

無菌工藝模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段的成果集中體現(xiàn)為對(duì)應(yīng)產(chǎn)品的無菌工藝模擬試驗(yàn)方案，也顯示出企業(yè)對(duì)該產(chǎn)品無菌工藝生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的理解和模擬設(shè)計(jì)情況。無菌工藝模擬試驗(yàn)方案和報(bào)告是檢查的重點(diǎn)內(nèi)容。對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)方案檢查的核心是評(píng)估無菌工藝模擬操作是否能代表實(shí)際無菌操作過程，故需要結(jié)合對(duì)應(yīng)產(chǎn)品實(shí)際生產(chǎn)工藝進(jìn)行檢查，關(guān)注內(nèi)容通常包括無菌工藝模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段的各項(xiàng)要點(diǎn)以及如何基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別和設(shè)計(jì)[9-10]，結(jié)合常見問題情況分析，重點(diǎn)內(nèi)容一般包括：（1）無菌工藝模擬范圍是否自無菌操作的第一步開展，并包括了無菌操作全過程，特別是類似無菌中間體/產(chǎn)品的生產(chǎn)與轉(zhuǎn)移、生物制品上游無菌生產(chǎn)工序、在不同生產(chǎn)企業(yè)分段生產(chǎn)時(shí)無菌產(chǎn)品的儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)等容易忽視環(huán)節(jié)；（2）對(duì)全部關(guān)鍵無菌操作進(jìn)行了適宜模擬，其中關(guān)鍵詞為“全部”和“適宜”，“全部”指全部無菌生產(chǎn)工藝的暴露操作，“適宜”指對(duì)一些復(fù)雜工序的模擬方式的代表性，如灌裝、凍干、無菌混合、結(jié)晶、噴霧干燥等工序；（3）干預(yù)設(shè)計(jì)中對(duì)固有干預(yù)（如設(shè)備組裝、取樣、無菌隔離器對(duì)接[11]、環(huán)境監(jiān)控等）和糾正性干預(yù)（如容器傾倒、卡瓶等）的識(shí)別和評(píng)估應(yīng)全面且合理（包括干預(yù)類型、次數(shù)和時(shí)間），不進(jìn)行不合理的干預(yù)設(shè)計(jì)[12]；（4）最差條件的設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合表 2 中的參考因素開展，應(yīng)能模擬實(shí)際生產(chǎn)中最差條件但不脫離實(shí)際生產(chǎn)工藝[13]；（5）多產(chǎn)品或多規(guī)格的矩陣設(shè)計(jì)和評(píng)估的合理性；（6）模擬介質(zhì)選擇的合理性和明確了制備、質(zhì)量控制要求（包括使用環(huán)境監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)的典型菌種進(jìn)行培養(yǎng)基促生長(zhǎng)試驗(yàn)的評(píng)估等）；（7）對(duì)模擬工藝與實(shí)際工藝的關(guān)聯(lián)和區(qū)別的分析闡述情況；（8）各項(xiàng)執(zhí)行規(guī)定和要求的全面性、指導(dǎo)性、可操作性。

3.2.3 無菌工藝模擬試驗(yàn)報(bào)告與記錄 

無菌工藝模擬試驗(yàn)報(bào)告與記錄是評(píng)估無菌工藝模擬試驗(yàn)按方案規(guī)定開展情況的重要證明材料，評(píng)估的重點(diǎn)包括完整性、一致性和合理性方面。完整性和一致性方面需要確認(rèn)無菌工藝模擬試驗(yàn)記錄內(nèi)容是否包括了全部關(guān)鍵信息，并與方案規(guī)定操作一致（特別是關(guān)于異常情況、干預(yù)、最差條件、剔除和原因說明、培養(yǎng)觀察等），確認(rèn)無菌工藝模擬試驗(yàn)記錄報(bào)告結(jié)論和建議。合理性方面包括時(shí)間邏輯、人員數(shù)量和工作量匹配情況、數(shù)據(jù)波動(dòng)范圍、前期準(zhǔn)備工作、模擬生產(chǎn)過程操作記錄等內(nèi)容的合理性，重點(diǎn)評(píng)估是否存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素。實(shí)際檢查中通常同步無菌工藝模擬試驗(yàn)方案、報(bào)告和記錄的檢查。

3.2.4 無菌工藝模擬試驗(yàn)實(shí)施過程的視頻和相關(guān)記錄 

在對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)方案、報(bào)告抽查的基礎(chǔ)上需要進(jìn)一步對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)實(shí)施過程的視頻和相關(guān)記錄（如物料發(fā)放記錄、培養(yǎng)基促生產(chǎn)試驗(yàn)菌液制備、培養(yǎng)溫度監(jiān)測(cè)、實(shí)際產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄等）進(jìn)行檢查，確認(rèn)其實(shí)際執(zhí)行情況及與實(shí)際生產(chǎn)工藝的差異情況，在構(gòu)建檢查證據(jù)鏈的同時(shí)也對(duì)人員無菌操作的規(guī)范性進(jìn)行了評(píng)估。在對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)視頻的檢查中需確認(rèn)其是否包括全部關(guān)鍵信息，并結(jié)合無菌工藝模擬試驗(yàn)報(bào)告重點(diǎn)對(duì)前期設(shè)備組裝、過程中干預(yù)、最差條件執(zhí)行、關(guān)鍵無菌工序模擬、環(huán)境監(jiān)測(cè)、后期清除（包括手套完整性檢測(cè)）等進(jìn)行觀察。在完成重點(diǎn)操作觀察的基礎(chǔ)上，實(shí)際檢查時(shí)可考慮在其他文件和記錄檢查的同時(shí)采用 4 倍速率同步播放無菌工藝模擬試驗(yàn)視頻。

3.2.5 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)情況 

對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)的檢查需要結(jié)合生產(chǎn)線的實(shí)際情況開展，通過對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的實(shí)地觀察（包括培養(yǎng)房間、設(shè)施），評(píng)估現(xiàn)場(chǎng)設(shè)施設(shè)備硬件方面存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)工藝操作對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的分析，評(píng)估無菌工藝模擬試驗(yàn)結(jié)果對(duì)實(shí)際生產(chǎn)過程的無菌保障水平的真實(shí)反映程度。

3.2.6 人員 

無菌工藝模擬試驗(yàn)的前提條件中人員資質(zhì)是較容易發(fā)現(xiàn)問題的部分，在對(duì)人員培訓(xùn)和考核、無菌更衣確認(rèn)等內(nèi)容的檢查中，結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)人員操作、檢查過程中的溝通交流，有助于對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)整體開展情況進(jìn)行評(píng)估。

3.2.7 關(guān)聯(lián)內(nèi)容 

無菌工藝模擬試驗(yàn)開展中還涉及到前期的設(shè)備設(shè)施確認(rèn)、滅菌驗(yàn)證、存放時(shí)間驗(yàn)證、變更控制、偏差處理、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、環(huán)境監(jiān)測(cè)以及文件數(shù)據(jù)管理等關(guān)聯(lián)內(nèi)容，檢查時(shí)可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行適宜的延伸和調(diào)整。

 

四結(jié)語

 

無菌工藝模擬試驗(yàn)是評(píng)價(jià)無菌工藝能力的一種有效方法，也是相關(guān)法規(guī)明確要求開展的工作，體現(xiàn)了產(chǎn)品生產(chǎn)工藝對(duì)非最終滅菌藥品的無菌保證能力。本研究基于無菌工藝模擬試驗(yàn)的 3 個(gè)階段對(duì)其要點(diǎn)進(jìn)行了梳理和分析，并對(duì)常見缺陷和典型問題進(jìn)行了分析研究。在實(shí)際工作中有關(guān)人員在進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn)時(shí)（包括自檢、外部審計(jì)），可參考本研究關(guān)于無菌工藝模擬試驗(yàn)的重點(diǎn)內(nèi)容和典型問題分析，結(jié)合法規(guī)指南要求、產(chǎn)品和工藝特點(diǎn)進(jìn)一步優(yōu)化無菌工藝模擬試驗(yàn)。

本研究從藥品檢查角度對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)的法規(guī)要求、法規(guī)指南重點(diǎn)框架、檢查要點(diǎn)和典型問題進(jìn)行了研究和思考。在藥品檢查中，藥品檢查員可以參考本研究的有關(guān)內(nèi)容，基于實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)開展針對(duì)性的檢查，進(jìn)一步提升對(duì)無菌工藝模擬試驗(yàn)有關(guān)內(nèi)容的檢查實(shí)效。從風(fēng)險(xiǎn)和概率角度考慮，在良好質(zhì)量管理體系下，企業(yè)通過對(duì)產(chǎn)品無菌生產(chǎn)工藝全過程的分析和評(píng)估，基于風(fēng)險(xiǎn)管理從各方面進(jìn)行了分析和設(shè)計(jì)，有效地模擬無菌生產(chǎn)工藝全過程時(shí)，其質(zhì)量管理體系、質(zhì)量文化相信能有效降低真實(shí)性問題出現(xiàn)的可能性。通過對(duì)已完成的無菌工藝模擬試驗(yàn)中仍存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)和不足的識(shí)別和提出，可以促進(jìn)業(yè)內(nèi)無菌工藝模擬試驗(yàn)技術(shù)能力和規(guī)范性的持續(xù)提升、完善。