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微丸（pellets）是一種直徑小于2.5mm，一般在0.5～1.5mm之間的球狀或者類球狀的固體制劑。微丸屬于多顆粒給藥系統(tǒng)，相對于其他口服制劑有以下的優(yōu)勢：①粒徑均勻，流動性好；②表面完整，易于包衣及控制衣層厚度，從而達到均勻釋藥的目的；③受胃排空速率影響小，藥物吸收速度比較均勻；④劑量高度分散，對胃腸局部的刺激性比較小，劑量間血藥濃度重現(xiàn)性好，個體差異??；⑤表面積大，與胃腸道黏度有廣泛的接觸面，有較好的吸收百分率，生物利用度高，安全性好[1]。微丸一般不直接口服，多灌膠囊劑或壓成片劑。微丸制備的方法有多種，如流化床法/擠出滾圓法/離心造粒法等。

 

一流化床設(shè)備原理

 

根據(jù)噴嘴位置，流化床可分為頂噴型/側(cè)噴型和底噴型三種。

 

 

底噴型流化床的基本原理是物料槽底部有個空氣分配板，其開有許多圓形小孔讓氣流通過，物料槽中央有個隔圈（又稱烏斯特柱，wurster），隔圈直徑通常是空氣分布板直徑的1/2，隔圈內(nèi)部對應(yīng)部分的空氣分配板開孔率比較高，而隔圈外部和物槽壁之間的部分空氣分配板開孔率比較低。這就是進風(fēng)氣流通過空氣分配板后在隔圈內(nèi)外形成不同的氣流強度，隔圈內(nèi)由于開孔率較高，物料受到空氣推動從下往上運動，到擴展室以后由于流化床的錐形結(jié)構(gòu)作用，氣流線速度減少，物料受自身重量作用又回落至物料槽內(nèi)，但是不會回落到隔圈內(nèi)氣流強度較大的部分，而是回落到隔圈的外部。隔圈外部氣流量較小，使物料接近與失重的懸浮狀態(tài)。隔圈底部開口和空氣分配板間有一定間距，由于隔圈內(nèi)外氣流差異產(chǎn)生負壓運動又可以使物料通過這個間距重新回到隔圈內(nèi)，從而形成隔圈快速/有規(guī)律的物料循環(huán)。噴槍安裝在隔圈內(nèi)部，噴液方向與物料的運動方向相同，因此隔圈內(nèi)是主要包衣區(qū)域，隔圈外則是主要干燥區(qū)域。物料每隔幾秒種通過一次包衣區(qū)域，完成一次包衣－干燥循環(huán)。所有物料經(jīng)過包衣區(qū)域的幾率相似，因此形成的衣膜均勻致密[2]。

丸芯上藥是將藥物以適當(dāng)?shù)姆绞桨谕栊就獗砻嫘纬奢d藥微丸的過程，目前生產(chǎn)上最常用的丸芯上藥方法就是流化床法，流化床丸芯上藥工藝適合于中、小規(guī)格（≤150mg）樣品[2]。

 

二處方研究

 

 

處方組成：空白丸芯、API、粘合劑、抗粘劑以及其他添加劑（如表面活性劑、消泡劑等）。

 

1.API

 

根據(jù)藥物溶解度、劑量和穩(wěn)定性等性質(zhì)，流化床上藥工藝可分為溶液上藥、混懸液上藥和粉末上藥（粉末上藥采用側(cè)噴型流化床，本文暫不討論），當(dāng)規(guī)格較?。?le;30mg）時，通常選用溶液上藥工藝，而當(dāng)規(guī)格較大（≤150mg）且溶解性較差時，通常選用混懸液上藥?；鞈乙荷纤帟r，如果藥物粒徑大，微丸表面粗糙，藥物則易從微丸表面脫落，上藥率低，故藥物一般經(jīng)過微粉化處理，使得藥物粒徑小于10μm?；鞈乙荷纤帟r，要不停攪拌，防止藥物沉淀，導(dǎo)致含量分布不均。采用混懸液上藥工藝，處方研究時，通常需要考察藥物的粒徑對上藥率和溶出的影響。

 

2.空白丸芯

 

空白丸芯的基本要求：①在一定范圍內(nèi)粒徑分布均勻，②表面相對圓整光滑，③脆碎度低?？瞻淄栊镜姆N類有蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯、淀粉丸芯、酒石酸丸芯、甘露醇丸芯等，其中蔗糖丸芯和微晶纖維素丸芯是最常見的丸芯。微晶纖維素被稱為成球促進劑，有著良好的流變性質(zhì)，不僅使物料具有塑性，而且起粘合作用，是制備微丸最廣泛的輔料，但微晶纖維素易吸水膨脹，可能導(dǎo)致包衣膜破裂[1]。處方研究時，丸芯粒徑考察是必不可少的，丸芯粒徑小，表面積大，相同量物料上藥后，小粒徑丸芯含藥層?。ê穸茸兓。?。值得注意的是，丸芯粒徑小，更易發(fā)生粘丸、聚集、靜電等現(xiàn)象。

 

3.粘合劑

 

粘合劑的要求：①與藥物及其他輔料相容，②粘度低（200cps）且粘附性好，③不影響藥物的溶出性質(zhì)。常見粘合劑有HPMC、HPC、PVP等，一般用量為藥物重量的5-20%。當(dāng)藥物本身具有黏性時，粘合劑用量相對較少。處方研究時，通常會考察粘合劑型號和用量。一般來說，同一類型粘合劑，分子量越大，粘度越大，含藥層越致密；粘合劑用量越多，粘度越大，含藥層越致密。

 

4.抗粘劑

 

當(dāng)藥液粘度較大時，難以噴液，此時可加入抗粘劑，使藥液能夠正常包衣，防止堵槍。常見的抗粘劑有滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠，目數(shù)一般在1250目以上。抗粘劑也有消除靜電的作用。

 

5.其他

 

混懸液上藥時，如果藥物的疏水性較強，可以加入少量的表面活性劑來增加與水親和性，使藥物分散均勻，并改善載藥丸心外觀質(zhì)量，提高載藥量，常見的表面活性劑有十二烷基硫酸鈉、吐溫-80等。有時藥物溶液或者混懸液配制時，攪拌會出現(xiàn)大量氣泡，阻礙觀察藥物溶解情況，這時可加入消泡劑二甲硅油；有時藥物溶液干燥后易析出形狀不規(guī)則的結(jié)晶，影響后續(xù)包衣，可添加結(jié)晶抑制劑，如PVP。

 

6.溶劑

 

溶液或者混懸液配制時，因水經(jīng)濟、安全，是首選。難溶性藥物有時選擇有機溶劑（乙醇、異丙醇和丙酮等），也可以考慮有機溶劑-水混合體系，值得注意的是，當(dāng)使用有機溶劑時，設(shè)備要防爆。處方研究時，溶劑用量（藥液濃度）是需要考察的，溶劑用量根據(jù)藥液的黏性、上藥效率等綜合考慮。

 

三工藝研究

 

工藝研究前，需要確定以下信息：

①批量：批量根據(jù)設(shè)備有效容積和微丸堆密度決定，批量=有效工作容積×微丸成品堆密度×（20~100%）；

②氣流分布板類型：氣流分布板（也稱空氣導(dǎo)流板）主要根據(jù)微丸粒徑選擇不同開孔率的氣流分布板，根據(jù)廠家推薦選擇合適的氣流分布板；對于小粒徑的丸芯，選用低開孔率的氣流分布板，而大粒徑的丸芯，選用高開孔率的氣流分布板。

③濾袋類型：流化床上藥時，一般選用尼龍濾袋，濾袋孔徑根據(jù)微丸大小選擇，注意與干燥用濾袋的區(qū)別。

工藝研究前，還需要進行相應(yīng)的調(diào)試：

①噴槍調(diào)試：上藥前，一般先在機筒外測試噴槍的霧化能力，確保未堵槍，噴液面完整，并調(diào)節(jié)合適大小的霧滴，液滴大小通常為丸子粒徑的1/50左右。

②導(dǎo)流筒調(diào)試：導(dǎo)流筒的位置擺正，不可傾斜，否則易導(dǎo)致藥液噴到導(dǎo)流筒內(nèi)側(cè)，霧化效果變差，導(dǎo)致過濕粘丸。導(dǎo)流筒的高度由物料的批量和物料流化狀態(tài)決定，流化狀態(tài)合適（沸騰）為宜。提高導(dǎo)流筒高度，可使單位時間內(nèi)進入導(dǎo)流筒內(nèi)部的微丸數(shù)量增多，降低導(dǎo)流筒外部微丸厚度。導(dǎo)流筒的位置在上藥過程中可能是變化的，微丸體積變大，高度上升，導(dǎo)流筒的位置也需要相應(yīng)的提高。

流化床上藥工藝是調(diào)節(jié)噴液效率與干燥效率，使微丸可以正常流化、物料溫度保持在合適的范圍內(nèi)。流化床上藥的關(guān)鍵工藝參數(shù)有進風(fēng)量、進風(fēng)溫度、進風(fēng)濕度、噴液速度、霧化壓力、物料溫度，工藝研究過程中需對這些參數(shù)進行考察。

 

1.進風(fēng)量、進風(fēng)溫度

 

進風(fēng)量影響藥物的流化狀態(tài)，以“沸騰”為佳，進風(fēng)量偏小，微丸流化不了，進風(fēng)量偏大，微丸被吹到濾袋上。持續(xù)的進風(fēng)量提供了溶劑快速揮發(fā)需要的干燥空氣。進風(fēng)量和進風(fēng)溫度影響物料溫度，提高進風(fēng)量和進風(fēng)溫度，則物料溫度提高，干燥效率提高。當(dāng)進風(fēng)溫度和進風(fēng)量偏小時，上藥過程中可能出現(xiàn)粘丸現(xiàn)象。在工藝放大研究過程中，進風(fēng)量的放大倍數(shù)等同于氣流分布板面積的倍數(shù)[3]。

 

2.進風(fēng)濕度

 

進風(fēng)濕度（進風(fēng)露點）影響干燥效率。進風(fēng)露點決定了空氣可以吸收水分的能力。不同季節(jié)的空氣濕度不一樣，夏天濕度偏大，冬天濕度偏小。通常進風(fēng)露點控制在8~10℃左右（7~10g/cm3）。進風(fēng)濕度偏小時，干燥效率較高，易引發(fā)噴霧干燥。同時還易產(chǎn)生靜電，引起微丸間抱團、粘壁。而進風(fēng)濕度偏大時，干燥效率降低。若小試設(shè)備無濕度控制設(shè)備，可外加加濕器或者除濕機，控制設(shè)備外圍局部濕度。

 

3.噴液速度、霧化壓力

 

噴液效率由噴液速度和霧化壓力決定。噴液速度受限于噴槍霧化壓力、藥液黏性和干燥效率。噴液太快，微丸來不及干燥，微丸過濕，產(chǎn)生粘丸，出現(xiàn)“雙胞胎”和“多胞胎”；噴液太慢，生產(chǎn)時間較長，微丸因長時間流化而破碎。上藥開始時，噴液速度不宜太快，由小流速逐步提升到穩(wěn)定噴液速度。霧滴大小由霧化壓力和噴液速度共同作用。霧化壓力越大，霧滴越小，含藥層越致密。上藥過程中，隨著丸子不斷長大，可提高噴液速度，霧化壓力也要相應(yīng)提高。在工藝放大研究過程中，噴液速度放大倍數(shù)等同于干燥能力（進風(fēng)量）放大倍數(shù)，霧化壓力則保持霧化液滴大小相似[3]。

 

4.物料溫度

 

物料溫度由進風(fēng)量、進風(fēng)溫度、進風(fēng)濕度、噴液速度和霧化壓力共同控制。流化床上藥時保證干燥效率和噴液效率平衡，即避免因干燥效率過低而產(chǎn)生的物料粘連，同時避免干燥效率過高而產(chǎn)生的噴霧干燥損失。干燥效率和噴液效率之間的平衡可以通過物料溫度進行監(jiān)控。采用有機溶劑上藥時，由于有機溶劑蒸發(fā)所需要的蒸發(fā)熱相對于水系統(tǒng)低點，物料溫度控制較低。一般有機溶劑上藥的物料溫度低于水上藥的物料溫度，有機體系的物料溫度小于40℃（36~38℃左右），而水體系的物料溫度高于40℃（42~45℃左右）。在工藝研究階段和工藝放大階段，物料溫度應(yīng)保持不變。

 

四小結(jié)

 

流化床丸芯上藥是一個較為復(fù)雜的工藝，影響因素較多，在項目研發(fā)過程中，需要從處方和工藝的多個角度綜合考慮。