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污染控制策略，是在歐盟GMP附錄1的2020年征求意見稿中提出的。

 

1.  污染控制策略是什么東西？

 

污染控制策略的定義，在指南中規(guī)定是：

 

污染控制策略（CCS) - 為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，從對現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝的理解上所計劃的一套對微生物、熱源和微粒的控制。包括與原料藥、輔料、藥品和組分、設施和設備操作條件、過程控制、成品質(zhì)量標準相關的參數(shù)和屬性，及相關的監(jiān)控的方法及頻次。

 

在指南正文有36處提到CCS，分別是：

 

 

2.  CCS文件的性質(zhì)和地位

 

CCS屬于主文件類型，需要定期審核、評價和更新。它是一些SOP、驗證、確認文件的基礎，而這些文件的更新、數(shù)據(jù)的趨勢等，又會反過來影響CCS的內(nèi)容。

 

CCS的內(nèi)容非常龐大，所以，可以考慮為多個文件的組合。可以先建立一個全面的、總體的CCS要求，再按各生產(chǎn)線來編寫各個CCS文件。類似于有一個驗證主文件VMP，再有不同過程的、不同車間的、各種不同類型的驗證方案和報告。

 

因為一個車間的廠房設施、設備、人員方面基本一致，所生產(chǎn)的多個產(chǎn)品的工藝過程及控制也基本類似。所以，可以按生產(chǎn)車間或某個產(chǎn)品來建立單個的CCS文件。比如：

 

*** 車間污染控制策略

 

*** 車間***產(chǎn)品污染控制策略   

 

不過，有兩點需要注意：

 

同一車間如果生產(chǎn)不同的產(chǎn)品，即使把不同的產(chǎn)品分別放在不同的CCS文件中，在每個產(chǎn)品的CCS中，也要分析和評估其它共線產(chǎn)品的干預操作等對本產(chǎn)品的污染控制的影響。

 

CCS特指對三類污染的控制：微生物、微粒、熱源?；钚晕镔|(zhì)殘留的污染控制，并不在CCS的范圍內(nèi)。但是，去除活性物質(zhì)殘留的清潔方法，可能同時也在去除微粒、微生物、熱源。這些需要在CCS中考慮。

 

3. CCS的內(nèi)容框架

 

參考指南第2.5節(jié)，污染控制策略CCS中要考慮的方面包括但不限于：

 

 

再根據(jù)CCS的定義，一個完整的CCS文件的內(nèi)容框架，我們建議包括以下五部分：

 

 基本信息

 

風險評估

 

控制策略

 

效果評價

 

相關文件

 

4. 基本信息

 

前面我們建議每個無菌車間編寫一套CCS。因為即使是共線生產(chǎn)，在這個車間里，廠房、設備、公用系統(tǒng)、人員等的基本情況，都是基本類似的。

 

基本信息這個模塊，是后面風險評估的基礎。在這個部分，我們需要描述的是：我們所建立的這個CCS，是對于哪個車間生產(chǎn)線來建立的，基本的情況如何。可以考慮按以下模塊來描述，但要注意的是：每個模塊描述中，不需要全部詳細地描述，只需要寫重點及結論?？梢杂们鍐蔚男问綄⑺枋龅膬?nèi)容與其它相關的文件鏈接。描述的重點基于對硬件和軟件的了解和對工藝過程的認知，尤其是對潛在風險的思考。

 

車間基本情況：描述車間布局，潔凈級別及區(qū)域分布，人流與物流、監(jiān)控與報警系統(tǒng)（如：壓差在線監(jiān)控與報警）、廠房的相關驗證/確認情況。

 

設備基本情況：車間關鍵設備清單及流程（從哪到哪是密閉系統(tǒng)，哪到哪是產(chǎn)品/物料敞開區(qū)域、滅菌設備的基本情況及監(jiān)控、滅菌后部件的傳遞方式和渠道，密閉系統(tǒng)的完整性控制、除菌過濾系統(tǒng)的情況等）。

 

產(chǎn)品基本情況：在這個車間生產(chǎn)哪些產(chǎn)品？基本的工藝路線是怎樣的？關鍵工藝控制點是什么（指與工藝中污染相關的控制點，比如：除菌過濾前的生物負載、除菌過濾器的完整性、包材滅菌條件、分裝過程的環(huán)境條件控制、包裝密封性控制等）。注意：如果共線生產(chǎn)的多個品種的工藝過程有差異，要描述出來，以便確定在后續(xù)的風險評估中是分線來做還是按最差狀況來進行評估。

 

人員情況：分幾班？每班的最長工作時間？對人員資質(zhì)的要求，人員操作的日常監(jiān)控、關鍵區(qū)域的人員管理（比如，最多幾個人？是否需要頻繁出入？出入過程的更衣和消毒、監(jiān)控等）等。

 

公用系統(tǒng)情況：HVAC的設置與報警、確認與監(jiān)控，空氣過濾器的情況，除菌過濾系統(tǒng)的情況，相關的水系統(tǒng)與產(chǎn)品工藝用水的情況、真空系統(tǒng)、氮氣或空氣系統(tǒng)等。所有相關的公用系統(tǒng)的基本情況描述。

 

原料及過程控制：原料（包括包材）中控制了哪些與污染相關的項目（比如，極易滋生微生物的原料，在潔凈條件下密閉出料，并在原料放行時和投料時進行生物負載的檢測，包材在滅菌前使用純化水和注射用水如何清洗以降低微生物、微粒和熱源的負載到什么程度）。

 

產(chǎn)品包裝和密封：重點是包裝過程的描述和對密封性的檢查確認方法，以便分析存在的風險。

 

供應商情況：這里指使用外購的滅菌部件所涉及的供應商，比如外購已滅菌的包材、外購已滅菌的消毒劑。列出來有哪些部件，這些供應商如何管理，如何認可他們提供的東西（供應商審計？供應商提供的工藝過程參數(shù)證明和檢驗報告書？入廠抽檢？。。。）

 

委外情況：如果有滅菌或清潔的過程是委外的，甚至包括環(huán)境清潔，相關的基本情況。

 

工藝過程：這個建議和產(chǎn)品的基本情況合并在一起寫。單獨寫也可以。

 

工藝驗證：不需要寫詳細的工藝驗證，更關注的是無菌工藝模擬驗證，以及工藝驗證過程中與微粒、微生物、熱源控制相關的參數(shù)的驗證情況。

 

預防性維護：描述哪些設備、設施要在潔凈區(qū)內(nèi)進行預防性維護，多長時間進行一次，如果進行維護是否會破壞環(huán)境的潔凈度，如何進行后續(xù)的處理等。如果有非計劃性的臨時維護，通常會有哪些可能對產(chǎn)品造成微粒、微生物、熱源風險的？

 

清潔消毒：環(huán)境、關鍵區(qū)域、設備、人員清潔消毒的基本情況。這個部分也可以分別在廠房設施、設備、人員、公用系統(tǒng)的基本情況中做描述。

 

監(jiān)控系統(tǒng)：目前建立了哪些監(jiān)控系統(tǒng)，這些系統(tǒng)監(jiān)控的參數(shù)、數(shù)據(jù)的取得、報警的處理等是怎樣的情況。注意，工藝參數(shù)的自動監(jiān)控（比如結晶溫度）不需要在這里描述，除非探頭造成了潛在的污染（不易清洗、滅菌后有殘液）。

 

趨勢：建立了對哪些系統(tǒng)的趨勢分析（僅指與微生物、微粒、熱源相關的控制系統(tǒng)），情況如何？在趨勢中發(fā)生的偏差及根源調(diào)查和處理情況、CAPA情況等。趨勢基本情況也是【效果評價】框架下需要進行匯總回顧的內(nèi)容。

 

其它。

 

5.  風險評估 

 

有了【基本信息】后，我們就可以進行風險評估了。

 

風險評估可以使用公司規(guī)定的的風險評估工具，或結合使用多種工具。比如：魚骨圖+FMEA。

 

魚骨圖的大骨頭是污染（微生物、微粒、熱源），側骨上是上面列的這些方面，更細的魚刺，根據(jù)自己公司的情況，盡可能考慮得更全面些。相關的風險考慮點，也可以參考指南相關章節(jié)。

 

關于內(nèi)毒素污染及去除的一些細節(jié)，我們在前幾天推送的FDA的無菌原料藥檢查指南中做了相對比較詳細的描述和分析，可以回看：成分中內(nèi)毒素的去除：FDA無菌原料藥制造商檢查指南-1

 

關于魚骨圖分析法的案例，也可以看：用魚骨圖分析溶劑回收使用的風險

 

完成魚骨圖以后，使用FMEA（或其它工具），制訂每個潛在的風險/錯誤發(fā)生的可能性、重要性、被發(fā)現(xiàn)的可能性三個要素的評分標準及認可標準，對每根魚刺的這三個方面進行評估。風險值大于認可標準的，應建立控制策略。

 

關于風險評估的思路與案例，可參考：藥品中亞硝胺雜質(zhì)風險評估；

 

6. 控制策略

 

將風險評估里確定的所有控制策略匯總在一起，就形成了CCS的控制策略部分。

 

要注意的是：

 

1）每一項控制策略，都來自于【風險評估】，而該風險的評估，又是根據(jù)【基本信息】中提供的信息所做的魚骨圖。當魚變了，魚骨就變了，魚刺也會相應變化，控制策略可能就需要更新了。

 

2）每一項控制策略，都要有相應的文件數(shù)據(jù)支持，如果文件和數(shù)據(jù)還沒有建立，要有責任人和完成時限。

 

3）控制策略要有合理的認可標準。對這個標準的合理性要有書面的判定，然后，根據(jù)后續(xù)效果評價的結果，必要時調(diào)整認可標準。

 

也就是說：控制策略基于風險評估，落地于實施的文件和數(shù)據(jù)。

 

7. 效果評價

 

在CCS文件的這個模塊中，規(guī)定對策略中的哪些數(shù)據(jù)進行趨勢分析或評價，誰來負責這個評價，多長時間評價一次，評價的認可標準是怎樣的。以及：當實施了這些控制策略以后，根據(jù)得到的數(shù)據(jù)或結果，風險評估部分的這個相應的風險，它的風險值在控制后達到了多少？是否達到了認可的程度？如果仍然不能認可，應進行調(diào)查，并返回修訂控制策略。（調(diào)查要注意全面性，也就是：可能影響的來源、可能受影響的程度和范圍、相關的控制。關于全面調(diào)查的案例，如參考：全面調(diào)查與外來異物控制，從Toyobo警告信說起）

 

效果評價的所有內(nèi)容不需要全部放在CCS文件里。在CCS文件里規(guī)定評價的內(nèi)容、頻次、責任人或部門、出現(xiàn)不良趨勢時的處理程序即可。此外，還要匯總上一評價階段的相關評價結果，以及對應的文件/報告/記錄的編號。

 

效果評價認可，則定期再評價；

 

效果評價不認可，重新評估并更新控制策略，再評價；

 

相關的部分發(fā)生變更時，更新評估、控制策略、效果評價的相應內(nèi)容。

 

8. 相關文件

 

【相關文件】這個部分，是一些文件的清單。它包括以下幾個模塊的相關文件：

 

1）支持基本信息的相關文件清單

 

2）支持控制策略的相關文件清單

 

3）支持效果評價的相關文件清單

 

4）其它

 

把文件列成上述幾個部分的清單即可。

 

另外，在CCS中還要強調(diào)：當哪些相關基本信息發(fā)生變更時，應重新評估、更新控制策略，并更新評價內(nèi)容。這個強調(diào)，可以放在CCS文件的任何一個部分，建議放在最后或者在【基本信息】這個模塊的部分。CCS是一個永遠動態(tài)、定期更新的文件。

 

9. 寫在最后

 

1）每個企業(yè)的情況都不相同，因此，風險評估、控制策略、效果評價這幾個模塊，沒辦法詳細地講解，只能根據(jù)自己的情況去思考和編寫。記住它們之間的相互關聯(lián)性，這會使得你的文件和你的思路都更加有邏輯。

 

2）CCS文件不可能一次就寫出最好（其它文件也一樣），先按這個思路去思考、做出來，然后在實施的過程中，根據(jù)認知的提升、對風險的思考的提升、對積累的數(shù)據(jù)的分析，不斷地更新文件，達到更好。你得到的不是一個更好的CCS文件，而是一個更好、又更好的質(zhì)量保證狀態(tài)。

 

3）這里有一個小Tip：先做魚骨圖。在往魚骨圖上添肉加刺時，對相關部分的基本信息進行梳理，做風險評估。這樣，你會加深對【基本信息】的了解，對【潛在風險點】的認知，然后建立了相應的【控制策略】。做完【風險評估】和【控制策略】以后，再寫【效果評價】（評價現(xiàn)有數(shù)據(jù)，規(guī)定定期再評價的相關要求）。然后再回頭寫【基本信息】，最后寫【相關文件】。