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目前國外已經(jīng)有三款便攜式的血液透析設(shè)備上市，分別是NxStage System oneTM，Physidia S3以及 QuantaSC+TM，解決了患者每周需要數(shù)次往返于家庭和醫(yī)院的問題。上述三種上市設(shè)備屬于現(xiàn)有透析機(jī)的小型化，使用一次性的透析液進(jìn)行治療，流程操作簡單，患者只需要進(jìn)行簡單的培訓(xùn)即可在家中自己進(jìn)行透析。

 

除了上述方法，還有透析液再生型血液透析設(shè)備，該設(shè)備體積可以做到更小，便攜更高，但是目前尚未有產(chǎn)品獲批上市。從文獻(xiàn)檢索中發(fā)現(xiàn)，由荷蘭腎臟基金會(huì)主導(dǎo)的PAK的研發(fā)與美敦力公司研發(fā)的PAK均已經(jīng)進(jìn)行到臨床試驗(yàn)階段[1]。PAK通過增加治療頻率可以使每周Kt/V達(dá)到要求。

 

RedyTM機(jī)器的SorbTM柱是一個(gè)基于吸附劑的典型例子，透析液的再生需要四個(gè)化學(xué)活性層：活性炭吸附劑、固定化脲酶、陽離子交換劑和陰離子交換劑（如下圖所示）。活性炭吸附劑在去除所有尿毒癥毒素方面非常有效，甚至去除蛋白質(zhì)結(jié)合的尿毒癥毒素，如對甲酚硫酸酯和吲哚基硫酸酯，以及HPO42-，基于該設(shè)備透析液再生技術(shù)的應(yīng)用，已有超過600萬例臨床治療，后因耗材費(fèi)用負(fù)擔(dān)過高，并沒有大面積推廣[2]。

 

 

圖.結(jié)構(gòu)示意圖

 

1.1 透析液再生型透析設(shè)備

透析液再生型設(shè)備與傳統(tǒng)設(shè)備的最主要區(qū)別是，透析液與血液進(jìn)行物質(zhì)交換后，在經(jīng)過吸附模塊時(shí)，透析液中的尿素等有毒物質(zhì)被吸附材料吸附或分解，從而獲得再生透析液，重新與血液進(jìn)行物質(zhì)交換，循環(huán)往復(fù)，直至治療結(jié)束（如下圖所示）。透析液再生型設(shè)備可以進(jìn)一步減小透析設(shè)備的體積，并且不需要額外的水處理系統(tǒng)。

 

 

圖.傳統(tǒng)血液透析透析液的循環(huán)方式與再生型對比[3]

 

通過上述治療思路我們可以發(fā)現(xiàn)，再生型血液透析設(shè)備的核心有兩個(gè)：

1、尿素等有毒物質(zhì)的吸附材料或催化材料；

2、該吸附材料的吸附效能以及生物催化材料的效率或分解能力

正常人攝入的蛋白質(zhì)和其他含氮營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)換成尿素，通過血液運(yùn)輸?shù)侥I臟，最后通過尿液排出體外。根據(jù)當(dāng)天蛋白質(zhì)的攝入量，成年人每日排出體外的尿素量可達(dá)240-470mmol。人體對于輕度升高的尿素濃度是可以耐受的，但尿素濃度超過20mmol/L則會(huì)產(chǎn)生毒性，透析設(shè)備的作用就是清除每日產(chǎn)生的尿素，然而尿素是一種非常不活潑的化合物：在生理pH值下不帶電荷，微量的分解產(chǎn)物為銨離子和氰酸根離子。氰酸根離子可以在酸性條件下與水進(jìn)一步反應(yīng)，形成二氧化碳和氨氣，在生理?xiàng)l件下，氰酸根離子與水的反應(yīng)非常緩慢，分解產(chǎn)物為銨離子和氰酸根離子[4]。如何更有效的去除尿素是再生型設(shè)備核心。

以下介紹幾種文獻(xiàn)報(bào)道的尿素清除方法：

 

一種是使用脲酶將尿素催化分解：有研究表明在聚丙烯腈中空纖維表面經(jīng)戊二醛并與脲酶共價(jià)鍵合進(jìn)行修飾，固定化脲酶對pH的穩(wěn)定性高于天然酶。固定化脲酶在pH=7重復(fù)使用15次后保留86%的初始活性。在4℃和pH=7儲(chǔ)存42d后，固定化脲酶在pH=7和37℃下4h后可水解初始濃度為15%的尿素，而天然脲酶幾乎失去了催化能力。通過體外透析證實(shí)了使用脲酶固定化透析器去除尿素的速度比普通透析器快2倍。此外，通過將尿素酶固定在透析器上，尿素清除率隨著透析液速度的增加而提高[5]。

由于酶促反應(yīng)的副產(chǎn)物、尿素轉(zhuǎn)化能力的限制、鈉濃度的調(diào)節(jié)等原因，對處理時(shí)間和效率的調(diào)節(jié)仍然存在一定的困難。

另一種是使用吸附材料直接通過共價(jià)或非公價(jià)等方法與尿素成鍵，從而達(dá)到清除的目的；主要的吸附劑包括無機(jī)物基吸附劑（如活性炭、硅、沸石）、殼聚糖基吸附劑、分子印跡聚合物基吸附劑和含（多）羰基化合物的吸附劑。

研究最早最多的無機(jī)物基尿素吸附劑是活性炭（AC），它是一種炭化活性材料，AC能吸附60 ~ 21,500 Da分子質(zhì)量的尿毒癥毒素，但在體溫下幾乎不能吸附尿素[6]?？赏ㄟ^適當(dāng)降低溫度來提高吸附量。然而，由于人體溫度的限制，無法過低降低溫度，故由此法得到的尿素吸附容量仍然較低。

有文獻(xiàn)研究為了活性炭增強(qiáng)HD的充分性，開發(fā)了一種冷透析液再生系統(tǒng)(CDRS)，每次治療的透析液容積低至10升。該系統(tǒng)的獨(dú)特之處在于利用2個(gè)活性炭吸附柱(AC)并行交替吸附和解吸，以提高尿素脫除效率，并且作者也證明該系統(tǒng)在體外可以達(dá)到血液透析的臨床效果。如下圖所示[7]。但后續(xù)該研究人員并沒有進(jìn)一步的開發(fā)成品設(shè)備。

殼聚糖是應(yīng)用比較廣泛的生物大分子，在藥物遞送系統(tǒng)、組織工程、傷口輔料等方面均有應(yīng)用，其分子結(jié)構(gòu)可以與尿素、蛋白質(zhì)、核酸等多種生物分子中的集團(tuán)形成氫鍵和偶極作用進(jìn)而具有吸附能力。目前研究通常先用金屬離子與殼聚糖配位結(jié)合，戊二醛進(jìn)行交聯(lián)，進(jìn)而提高對尿素的吸附能力（如下圖所示），但是在實(shí)際應(yīng)用過程中金屬離子的浸出是一個(gè)值得重視的問題[2]。

 

 

圖.銅離子與殼聚糖和配位模型

 

分子印跡是一種相對新穎的技術(shù)，用于合成與模板分子（如尿素）在形狀、大小和結(jié)合位點(diǎn)方面具有互補(bǔ)性的聚合物。分子印跡聚合物制備過程主要包括以下幾步：首先，模板分子和互補(bǔ)的功能單體通過共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合形成可逆復(fù)合物；隨后，可逆復(fù)合物與過量的交聯(lián)劑聚合，使可逆復(fù)合物固定于聚合物基體。當(dāng)模板分子從聚合物中移除時(shí)，剩下的結(jié)構(gòu)就與模板分子互補(bǔ)。最后獲得的聚合物可以選擇性吸附溶液中的模板分子。

 

除上述吸附方法外，尿素的電氧化和光催化氧化也在發(fā)展中。

 

1.2 可穿戴透析設(shè)備

可穿戴人工腎（wearable artificial kidney，WAK）的概念起源于連續(xù)非臥床腹膜透析（CAPD）。真正的可穿戴設(shè)備必須是輕便的，并且在很大程度上獨(dú)立于墻上的電源插座。目前研究中除了可穿戴的血液透析設(shè)備，還有可穿戴的腹膜透析設(shè)備。通過文獻(xiàn)檢索如下表所示[8]（以下內(nèi)容僅討論血液透析設(shè)備）。

 

從20世紀(jì)末期開始，隨著微流體技術(shù)和納米制造技術(shù)的進(jìn)步，第一個(gè)用于替代腎臟治療的 WAK以電池供電，在8h內(nèi)肌酐和尿素的總移除量分別為1g和12g，質(zhì)量小于5磅（約2.27kg），可作為腰帶佩戴，且可安全、連續(xù)運(yùn)行168h，并于2005年首次在豬身上完成可行性、安全性和有效性測試[9]。

 

WAK的工作原理圖如上圖所示[10]，使用商用電池驅(qū)動(dòng)微泵(ambIT, Sorenson, Salt Lake City, UT)從雙管腔導(dǎo)管(紅色)中抽取的血液與從儲(chǔ)液器(白色)中提取的肝素進(jìn)行抗凝，并通過WAK泵的血液通道(灰色)循環(huán)進(jìn)入透析器(AN-69 0.6 m2)，Hospal、法國)。血液回流到雙腔導(dǎo)管的靜脈側(cè)(藍(lán)色)。在ambIT泵從另一個(gè)儲(chǔ)液庫(黑色)注入含有鉀、鈣和鎂的溶液后，清潔的透析液(綠色)進(jìn)入透析器。透析液以逆流的方式循環(huán)到血液中，并出口(黃色)進(jìn)入WAK泵的透析液通道。另一個(gè)ambIT泵將預(yù)定量的透析液(黃色)移到收集袋中。其余的透析液通過一系列含有吸附劑(黃色)的罐(在實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)和制造)，其中含有脲酶，磷酸鋯，含水氧化鋯和活性炭。位泵將含有碳酸氫鈉的溶液從儲(chǔ)液器(棕色)注入透析液。然后，透析液返回到透析器(綠色)。

 

WAK產(chǎn)品2016年通過美國食品和藥品管理局(food and drug administration,FDA)批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，該研究旨在招募10名患者使用WAK進(jìn)行 24小時(shí)HD。

 

在研究過程中，所有受試者血流動(dòng)力學(xué)保持穩(wěn)定，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。所有受試者的血清電解質(zhì)和血紅蛋白在治療期間保持穩(wěn)定。流體的去除與規(guī)定的超濾速率一致。平均血流量為42±24 ml/min，平均透析液流量為43±20 ml/min。24小時(shí)內(nèi)尿素、肌酐和磷的平均清除率分別為17±10、16±8和15±9 ml/min。β2-微球蛋白平均清除率為5±4 ml/min。在7名受試者中，5人完成了計(jì)劃的24小時(shí)研究治療。由于透析回路中二氧化碳?xì)馀葸^多、血液和透析液流量變化等設(shè)備相關(guān)技術(shù)問題，試驗(yàn)在第7個(gè)受試者后停止[11]。

 

2021年獲批美國專利的 WAK 3.0質(zhì)量僅為2磅（約0.91kg），可模仿正常腎臟連續(xù)、均勻地清除毒素，對患者幾乎沒有飲食限制[12]。

 

 

圖.wak3.0實(shí)物圖

 

1.3 植入型透析設(shè)備Implantable artificial kidneys(IAK)

如下圖所示是可植入型透析設(shè)備示意圖[13]。IAK的研發(fā)設(shè)想源于一種體外裝置—腎小管輔助裝置(renal tubule assist device，RAD)。IAK的生物反應(yīng)器期望將 RAD 做到小型化、可植入化。RAD將非自體人近端腎小管上皮細(xì)胞(proximal tubular epithelial cells，PTEC)接種在透析器中空纖維的內(nèi)表面。治療時(shí)，連續(xù)靜脈血液濾過治療與RAD細(xì)胞治療相結(jié)合，血液通過血液濾過裝置，超濾液通過RAD中空纖維內(nèi)部。使用RAD可以降低小溶質(zhì)清除率，重新處理已經(jīng)清除的廢水，并將一半廢液返回到循環(huán)中，但是PTEC的生產(chǎn)、儲(chǔ)存和運(yùn)輸限制了進(jìn)一步的進(jìn)展[14]。

 

IAK設(shè)備相較于帶有針、導(dǎo)管等的體外設(shè)備有更低的血流阻力。IAK設(shè)備可以使用自身血壓作為驅(qū)動(dòng)力，從而避免了對人工血泵及其相關(guān)能量供應(yīng)的需要。但是由于血栓形成等并發(fā)癥可能會(huì)危及生命，需要選擇性或甚至緊急手術(shù)來替換/修復(fù)，因此植入設(shè)備產(chǎn)品安全水平要求極其嚴(yán)格[8]。

 

1.4 再生型透析設(shè)備研發(fā)公司

 

Nextkidney

 

Nextkidney產(chǎn)品圖如下所示：

 

產(chǎn)品特點(diǎn)：

目前最小和最輕的家用血液透析裝置(小于10kg)；

患者操作簡單方便，可拆卸片在整個(gè)治療過程中指導(dǎo)和告知患者；

每次治療使用更少的透析液 (5-6升)；

兼容所有電源插座可以在任何地方使用，無需事先的電氣干預(yù)；

使用循環(huán)吸附技術(shù)不需要水凈化系統(tǒng)；

方便多種治療方式可用于白天和晚上治療。

 

Medtronic

 

美敦力在吸附透析上的專利布局最早可追溯到2013年，其產(chǎn)品在2017年獲CFDA醫(yī)療器械綠色通道，并且在成都建立了生產(chǎn)基地和培訓(xùn)中心，但產(chǎn)品一直比較神秘，至今仍未進(jìn)入臨床和商業(yè)化階段。2022年5月DaVita與Medtronic宣布聯(lián)合成立子公司，美敦力將剝離RES業(yè)務(wù)并注入子公司，兩大巨頭聯(lián)手押注吸附透析賽道，美敦力產(chǎn)品圖如下所示：

 

心光生物

心光生物是目前國內(nèi)資料可尋的主做家庭血液透析設(shè)備初創(chuàng)公司，其核心技術(shù)壁壘在尿素分解模塊上的創(chuàng)新，采用透析液再生系統(tǒng)：尿素分解模塊(酶) + 吸附模塊，原理如下圖所示：

 

 

 

據(jù)創(chuàng)始人融資路演介紹，其自主研發(fā)的X-便攜式血液透析機(jī)的產(chǎn)品特點(diǎn)包括：

 

設(shè)計(jì)簡化，不含水處理系統(tǒng)和復(fù)雜超濾控制系統(tǒng)；

產(chǎn)品便攜，小于10Kg，無需水源，無需改造水電路；

多重安全保障，含遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)，報(bào)警系統(tǒng)和遠(yuǎn)程交互系統(tǒng)；

操作方便，耗材一體化設(shè)計(jì)，操作全自動(dòng)化。

 

 

參考文獻(xiàn)：

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[4] 李茂云,禹虹,蔣依凡,聶淑慧,郭勇.可穿戴人工腎再生透析液中尿素清除策略[J].杭州師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2022,21(04):349-356.

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