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仿制藥的發(fā)展階段

口服固體制劑，片劑

 

1  口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控

 

通過對對照藥物的包材以內(nèi)成分的分析，獲取有關(guān)該對照藥物的基本信息

① 處方成份

② 生物等效性信息

③ 其它

 

2  口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

 

根據(jù)前述研究采用倒推法研究制劑工藝，包括對叁批不同批次對照藥物的評估

① 效價 /純度

② 雜質(zhì)分布曲線圖（相關(guān)物質(zhì)）

③ 含量均勻度

④ 重量差異

⑤ 溶出曲線

⑥ 崩解時間

⑦ 硬度和脆碎度

 

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

 

對生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行基于系統(tǒng)的 CGMP 審計

① 質(zhì)量系統(tǒng)

② 物料系統(tǒng)

③ 設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)

④ 生產(chǎn)系統(tǒng)

⑤ 包裝和標(biāo)簽系統(tǒng)

⑥ 實驗室控制系統(tǒng)

 

3  口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

 

處方前研究

① 針對原料藥發(fā)展合適的分析方法

②雜質(zhì)參考標(biāo)準(zhǔn)（美國藥典或其他來源）

③原料藥的特性和認(rèn)證，包括理化特征研究，如：溶出度，密度，顆粒粒徑分布，多態(tài)現(xiàn)象（任何與處方相關(guān)的屬性）

④ 輔料的技術(shù)規(guī)范（符合USP和NF標(biāo)準(zhǔn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)和測試方法）輔料特性認(rèn)證，包括與原料藥的相容性研究

 

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

 

①原料藥和輔料供應(yīng)商的資格認(rèn)證，包括審計和對三種不同批次進(jìn)行的全面測試

②建立可接受的原料藥及輔料標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的分析方法

③ 這些分析方法的驗證和確認(rèn)

④從現(xiàn)行 GMP 的角度，準(zhǔn)備處方前研究報告或概括總結(jié)

 

4  口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

 

處方開發(fā)

①處方篩選（組成成份）以對照藥物配方和室內(nèi)研究為基礎(chǔ)）

② 闡述制備仿制藥的原型產(chǎn)品（ DP ）的初始過程（平臺）

③闡述藥品的初始規(guī)范，包括藥品表面上的標(biāo)識，數(shù)字或圖形的安排。

④生產(chǎn)一小批經(jīng)研究開發(fā)的藥品，并根據(jù)制成品規(guī)范對其進(jìn)行測試，這包括藥品雜質(zhì)分布評估，和對照藥物進(jìn)行比對，進(jìn)行溶出曲線研究

⑤對藥品進(jìn)行加速穩(wěn)定性實驗（最多 3 個月）來評估所研制配方的穩(wěn)定性。

⑥ 分析方法驗證和確認(rèn)，包括通過藥品的強(qiáng)制降解研究，來表明所使用的分析方法能指示穩(wěn)定性。

⑦容器密封系統(tǒng)（CCS）的挑選，包括樹脂組份，規(guī)范，測試方法，供應(yīng)商的DMF號等

 

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

 

1）正確記錄研究結(jié)果并寫下關(guān)于藥品制劑開發(fā)制備的報告或總結(jié)，以便支持對配方更進(jìn)一步的開發(fā)。

2）準(zhǔn)備正確的分析方法驗證方案和最終報告

3）供應(yīng)商資格認(rèn)證，包括容器密封系統(tǒng)前三批次的測試

 

注意：強(qiáng)烈推薦在 FDA  審批過程中應(yīng)用 CCS 即包裝容器及密封管理系統(tǒng)。

 

5  口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

 

工藝?yán)斫?，特性及?yōu)化（ 放大 ）

 

1）核對每個單元操作的關(guān)鍵參數(shù)，落實過程控制范圍，例如

① 有關(guān)混合含量的均勻度的問題（混合時間是否

關(guān)鍵？監(jiān)督混合含量均勻度的采樣計劃和采樣方法是什么？混合含量均勻度的分析方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)是什么？等等）

② 干法工藝的最低檢測限（時間，溫度，等）

③ 壓片的重量差異控制

④ 等

 

2）可以生產(chǎn)一些不同產(chǎn)量規(guī)模的產(chǎn)品來 用于研發(fā)。為支持任何經(jīng)確認(rèn)的關(guān)鍵參數(shù)和在線控制范圍， 需要搜集足夠的實驗數(shù)據(jù)。

① 需建立藥品技術(shù)規(guī)范。

 

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

 

1）確定關(guān)鍵參數(shù)及其在線控制范圍的確認(rèn)的證明文件

2）制備產(chǎn)品和工藝研發(fā)報告或總結(jié)，用于支持在中試和商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模中的生產(chǎn)中的關(guān)鍵參數(shù)及其控制范圍的確定

 

6  口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

 

1）工程批或驗證批的生產(chǎn)

① 工程或驗證批次生產(chǎn)的批記錄準(zhǔn)備

② 審查起草的批記錄并且確保正確執(zhí)行了經(jīng)過驗證的關(guān)鍵參數(shù)及其在線控制范圍。

③ 在此規(guī)模下，需要考慮制定一個綜合采樣計劃來收集更多的數(shù)據(jù)。

④ 必須批量生產(chǎn)的片劑至少為 100,000 片或者為市售批量的百分之十。

⑤強(qiáng)烈建議使用將來會用到的商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)設(shè)備來生產(chǎn)工程或驗證批的產(chǎn)品。

⑥最終的藥物發(fā)放檢測需要符合已建立的技術(shù)規(guī)范。

 

工程或驗證批的生產(chǎn)是可選擇的，可以根據(jù)所進(jìn)行的研發(fā)

研究和公司的相關(guān)生產(chǎn)經(jīng)驗來決定。

 

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

 

1） 特定產(chǎn)品的驗證主計劃必須在這個階段準(zhǔn)備。它將被用做開始進(jìn)行與產(chǎn)品相關(guān)認(rèn)證和驗證工作的路線圖。

2）以下工作必須在驗證批或中試批生產(chǎn)前，根據(jù)驗證主計劃來完成

① 相關(guān)設(shè)備和系統(tǒng)（如：空調(diào)系統(tǒng)，水系統(tǒng)的驗證）

②在生產(chǎn)中需要用到的設(shè)備的驗證（設(shè)計確認(rèn)、安裝確 認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)）

③ 設(shè)備清潔驗證方案的準(zhǔn)備

④ 分析方法的驗證

 

7  口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

 

1）生物等效性的中試規(guī)模研究，以獲取內(nèi)部使用產(chǎn)品的生物等效信息

① 使用工程或驗證批的樣品

② 3至5個人 的生物等效性數(shù)據(jù)和對照藥物的數(shù)據(jù)的對比

 

這也是可選項

 

8  口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

 

生物批或申報批的準(zhǔn)備

 

1）按照 CGMP 規(guī)范生產(chǎn)生物批或申報批

① 所執(zhí)行的批記錄應(yīng)當(dāng)包括每個單元操作的收 益，最終藥品單元的生產(chǎn)和包裝，批流程數(shù)據(jù)和標(biāo)簽草案等信息

 

2）生物批的發(fā)放檢測和成品出廠合格證書的發(fā)行

① 溶出曲線和對照藥物進(jìn)行對比（12個單元和5個治療點(diǎn)）

② 根據(jù)已建立的規(guī)范進(jìn)行檢測

 

3）建立穩(wěn)定性方案

① 測試時間點(diǎn)（ 0,1,2,3月為加速測試 0,3.6.9.12.18.24 為長期條件下的穩(wěn)定性測試）

② 如果需要， 也需進(jìn)行中間條件測試

③穩(wěn)定性測試屬性（外觀，純度，相關(guān)物質(zhì)，溶解，等等）

 

4）為達(dá)到提交的目的，需要執(zhí)行 合適的藥品穩(wěn)定性測（至少在加速條件下進(jìn)行 3個月）

 

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

 

最終藥品開發(fā)報告的準(zhǔn)備（或處方前研究，處方研究和工藝開發(fā)總結(jié)的綜合。）

 

備注：該報告是 ANDA 申報中藥物研發(fā)部分和質(zhì)量概述部分所需要的基本組成部分。

 

9  口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

 

1）生物等效性研究

① 使用生物批或申報批樣本同對照藥物作比較

② 24至36個病人，交叉研究

 

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

 

1）生物等效性研究必須在臨床實驗室里實行，這與 FDA 的GLP 要求相一致

 

10  口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控

 

1）ANDA 申請?zhí)峤晃募臏?zhǔn)備

① 以CTD格式來準(zhǔn)備ANDA申請

 

11  口服固體制劑發(fā)展中的化學(xué)特性，生產(chǎn)和控制

 

迎接批準(zhǔn)前檢查的準(zhǔn)備工作

 

滿足法規(guī)要求的CGMP規(guī)范

 

1）通過在現(xiàn)場對 GMP 系統(tǒng)的評價，從 CGMP 規(guī)范的角度完成批準(zhǔn)前檢查的準(zhǔn)備工作。

 

2） 工藝驗證方案的準(zhǔn)備，通過按照商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行的連續(xù)三批驗證批的生產(chǎn)來開始或完成工藝驗證，并準(zhǔn)備驗證報告。

 

備注：并不需要在 ANDA 批準(zhǔn)前完成工藝驗證。但驗證方案必須在批準(zhǔn)前檢查時已經(jīng)完成。